發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸新機(jī)制

研究背景

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的基本原理是基于免疫細(xì)胞T細(xì)胞的激活機(jī)制。程序性死亡受體表達(dá)在T細(xì)胞表面，其配體表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞表面。程序性死亡受體與其配體結(jié)合可使T細(xì)胞衰竭而無法正常殺傷腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞便可逃脫宿主的免疫監(jiān)視。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點(diǎn)”。基于程序性死亡受體及其配體的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法通過抑制二者的結(jié)合，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊性。

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已經(jīng)改變了多種癌癥的治療模式。目前，實(shí)體腫瘤原發(fā)或轉(zhuǎn)移灶腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與不同類型的免疫細(xì)胞之間的免疫檢查點(diǎn)分子已經(jīng)得到了廣泛的研究。

血液循環(huán)是腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的主要途徑，研究CTCs與血液中免疫細(xì)胞之間的相互作用可能提供一種通過激活宿主免疫系統(tǒng)來阻斷轉(zhuǎn)移的策略。然而，目前關(guān)于CTCs在血液中如何逃脫宿主免疫監(jiān)視的機(jī)制尚不清楚，也缺乏有效的抑制CTCs轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的治療方案。

研究過程

為了研究CTCs的轉(zhuǎn)移機(jī)制，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)以胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）肝轉(zhuǎn)移為模型，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)刻畫了PDAC原發(fā)灶腫瘤、CTCs和肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤微環(huán)境的轉(zhuǎn)錄普特征，分析了原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞、CTCs和轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的相互作用，鑒定出CTCs與NK細(xì)胞間特異性的免疫檢查點(diǎn)分子對(duì)。

此外研究人員通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，證明了利用anti-NKG2A的阻斷抗體或者shHLA-E阻斷該免疫檢查點(diǎn)分子對(duì)的結(jié)合可有效的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，血小板來源RGS18通過AKT-GSK3β-CREB信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)CTCs中HLA-E的表達(dá)上調(diào)。該研究發(fā)現(xiàn)CTCs可以內(nèi)吞血小板，并獲得RGS18基因，從而幫助CTCs逃避NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了以往人們認(rèn)為血小板黏附在CTC表面保護(hù)CTCs的認(rèn)知，為研究血小板促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移提供了新的思路。

研究結(jié)果

總之，研究發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的相互作用不同。此外，研究還證實(shí)了阻斷免疫檢查點(diǎn)HLA-E:CD94-NKG2A可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，為治療腫瘤轉(zhuǎn)移提供了新的靶點(diǎn)。