漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDCs)是一種獨(dú)特的樹(shù)突狀細(xì)胞亞群,其通過(guò)Toll樣受體(TLR)7和TLR9識(shí)別病毒或自身核酸后產(chǎn)生I型干擾素(IFN-α、IFN-β)。此外,pDCs還可以分泌其他促炎細(xì)胞因子和趨化因子,包括IL-6、IL-12、CXCL8、CXCL10、CCL3和CCL4,MHC II類和共刺激分子的表達(dá)使pDCs能夠向CD4+T細(xì)胞呈遞抗原。因此,其在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著多方面的重要作用。
pDCs促進(jìn)抗病毒免疫反應(yīng),并與以I型IFN為特征的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外,pDCs也可以誘導(dǎo)耐受性免疫反應(yīng)。因此,pDCs在抗病毒免疫、自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。深入研究pDCs的生物學(xué)特性,有助于我們可以更好地理解免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性,并為開(kāi)發(fā)新的治療方法提供新的思路。
人和小鼠pDC的表型和發(fā)育
人pDCs缺乏譜系相關(guān)標(biāo)記CD3、CD19、CD14、CD16和CD11c的表達(dá),并選擇性表達(dá)C型凝集素BDCA2(也稱為CLEC4C)和Ig超家族受體ILT7,人pDCs也表達(dá)CD4、CD68、ILT3和IL-3受體(也稱為CD123)。常用于鑒定小鼠pDCs的標(biāo)記物是CD11c、B220、Ly6C、骨髓基質(zhì)抗原2(BST2)和SIGLEC-H,與CD11c?的人類pDCs相比,小鼠pDCs表達(dá)中等水平的CD11c。
在骨髓中發(fā)現(xiàn)了一種常見(jiàn)的DC祖細(xì)胞(CDP),它既能產(chǎn)生pDCs,也能產(chǎn)生經(jīng)典DC(cDCs),但不能產(chǎn)生其他細(xì)胞譜系。CDP向pDCs的發(fā)育受特定細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié):FLT3L-STAT3信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)E2-2的表達(dá),E2-2是pDC發(fā)育所需的主要轉(zhuǎn)錄因子。成熟pDCs中E2-2的缺乏將導(dǎo)致pDCs的喪失或定向分化為cDC樣細(xì)胞。相比之下,GM-CSF-STAT5信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)誘導(dǎo)E2-2拮抗劑ID2的表達(dá)來(lái)阻斷DC發(fā)育過(guò)程中pDC的分化。轉(zhuǎn)錄輔因子MTG16通過(guò)抑制ID2促進(jìn)pDC分化,限制cDC發(fā)育。
此外,SPIB、BCL11A和IRF8是pDC分化和/或存活所必需的,而RUNX2通過(guò)趨化因子受體CCR2和CCR5的表達(dá)控制pDC穩(wěn)態(tài),并允許從骨髓中排出。CIITA促進(jìn)MHC II類表達(dá),BDCA2、ILT7和SIGLEC-H是人或小鼠pDCs選擇性表達(dá)的標(biāo)志物,參與調(diào)節(jié)I型IFN的產(chǎn)生。TLR7、TLR9和PACSIN1使pDC能夠識(shí)別核酸和病原體,從而導(dǎo)致I型IFN分泌和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。
pDC的遷移
研究表明,pDC的遷移與cDCs的遷移有很大不同。在骨髓中發(fā)育后,pDCs在血液中循環(huán),主要通過(guò)高內(nèi)皮微靜脈(HEV)到達(dá)淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)域,而不是通過(guò)傳入淋巴管。除了次級(jí)淋巴器官,pDCs也從血液遷移到外周組織。
pDCs主要通過(guò)CXCR4、CCR7、CCR2等趨化因子受體以及CD62L、PSGL1、β1/β2整合素等粘附分子在體內(nèi)進(jìn)行遷移,主要定位于淋巴組織、腸道和腫瘤微環(huán)境。CXCR4對(duì)于pDCs在骨髓基質(zhì)生態(tài)位中的保留及其發(fā)育是必需的,CXCR4和CCR7介導(dǎo)pDCs遷移到脾白髓中,CXCR4還促進(jìn)pDC向產(chǎn)生CXCL12的腫瘤募集;在炎癥期間,CXCR3和CCR5驅(qū)動(dòng)pDC遷移到炎癥組織中;CCR2驅(qū)動(dòng)pDCs向皮膚募集; pDC向胸腺和小腸的募集需要CCR9, MAdCAM-1和β7整合素被證明可以促進(jìn)pDC運(yùn)輸?shù)侥c上皮內(nèi)室。
pDC的先天免疫感受器
pDCs對(duì)病毒或自身核酸的識(shí)別主要由位于內(nèi)體區(qū)室的TLR7和TLR9介導(dǎo)。pDCs中這些受體的激活通過(guò)MyD88-IRF7途徑分泌I型IFN,并通過(guò)MyD88-NF-κB途徑產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子。TLR7檢測(cè)RNA病毒、內(nèi)源性RNA和合成寡核苷酸,而TLR9檢測(cè)含有非甲基化富含CpG的DNA序列、內(nèi)源性DNA和合成CpG寡核苷酸的DNA病毒。
TLR7或TLR9的結(jié)合是否導(dǎo)致I型IFN或促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生取決于這些TLR與其配體相遇的隔室類型。A型CpG在早期內(nèi)體中聚集,在那里它們激活誘導(dǎo)I型IFN的MyD88-IRF7通路。相比之下,B型CpG被轉(zhuǎn)移到內(nèi)溶酶體室,在那里它激活MyD88 NF-κB通路,從而觸發(fā)共刺激分子的表達(dá)和促炎細(xì)胞因子的分泌。將TLR9運(yùn)輸?shù)絹喖?xì)胞室以產(chǎn)生I型IFN依賴于銜接蛋白3(AP3),以及BLOC1和BLOC2蛋白,是pDCs中TLR9信號(hào)傳導(dǎo)所需的關(guān)鍵成分。
此外,盡管TLR已被確定為參與pDC激活的主要先天受體,但細(xì)胞質(zhì)核酸傳感器對(duì)pDC產(chǎn)生I型IFN或促炎細(xì)胞因子的影響才剛剛開(kāi)始探索。A型CpG選擇性結(jié)合DExD/H-box解旋酶36(DHX36),這與IRF7的核轉(zhuǎn)位和pDCs中I型IFN的產(chǎn)生有關(guān)。相比之下,B型CpG與DHX9結(jié)合,這導(dǎo)致NF-κB活化和pDCs中促炎細(xì)胞因子的分泌。
pDC中TLR7/TLR9反應(yīng)的調(diào)節(jié)
人和小鼠pDCs表達(dá)細(xì)胞表面受體,其控制I型IFN產(chǎn)生的幅度和pDC激活狀態(tài),以響應(yīng)TLR7或TLR9配體。這些受體中的許多要么含有細(xì)胞內(nèi)基于酪氨酸的抑制基序(ITIM),要么通過(guò)相關(guān)的接頭傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào),通常是DNAX激活蛋白12(DAP12)或FcγR,后者具有細(xì)胞內(nèi)基于酪氨酸的激活基序(ITAM)。與人類pDCs相關(guān)的調(diào)節(jié)受體包括BDCA2、ILT7、NKp44、CD300A/C、DCIR(也稱為CLEC4A)、CD32、BST21和白細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體1(LAIR1)。已被證明調(diào)節(jié)小鼠pDCs中TLR7和TLR9驅(qū)動(dòng)反應(yīng)的受體包括SIGLEC-H、BST2、PDC-TREM、Ly49Q、PIR-B和EBI2。
microRNAs和激素也會(huì)影響TLR7和TLR9信號(hào)傳導(dǎo)和pDC功能。配體與TLR7和TLR9結(jié)合后,miR-146a的表達(dá)被誘導(dǎo),這抑制了pDCs中NF-κB的激活和TLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo),miR-146a對(duì)pDC的嚴(yán)格調(diào)控有助于控制pDC過(guò)度激活對(duì)自身的損害。此外,研究表明,TLR7介導(dǎo)的pDCs信號(hào)傳導(dǎo)被雌激素增強(qiáng)。值得注意的是,這為觀察到的女性pDCs比男性pDCs對(duì)HIV的反應(yīng)產(chǎn)生更多的I型IFN提供了理論基礎(chǔ)。
小結(jié)
盡管目前已經(jīng)描述了pDCs的許多免疫功能,但pDCs的生物學(xué)特性仍然存在許多未解之謎,需要進(jìn)一步研究來(lái)闡明它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)中的具體作用機(jī)制,以及它們?cè)谌祟惣膊≈械慕巧?。未?lái)的研究可能集中在以下幾個(gè)方面:闡明pDCs感知病原體和內(nèi)源性核酸的分子機(jī)制;研究pDCs在人類疾病中的具體作用機(jī)制;以及開(kāi)發(fā)針對(duì)pDCs的治療方法,以治療自身免疫性疾病和腫瘤。