發(fā)現(xiàn)調(diào)控肺部纖維化機(jī)械微環(huán)境治療特發(fā)性肺纖維化

不良的機(jī)械力是特發(fā)性肺纖維化（IPF）惡化的一個關(guān)鍵因素，它破壞了肺部的機(jī)械微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致肺泡功能受損。在纖維化肺中，II型肺泡上皮細(xì)胞（AECII）因持續(xù)的機(jī)械拉伸而過度活化，肌成纖維細(xì)胞在機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)中產(chǎn)生惡性相互作用，因此，調(diào)節(jié)肺機(jī)械微環(huán)境的策略變得至關(guān)重要

該研究開發(fā)了一種新型納米顆粒--環(huán)(RGDfC)肽修飾的沸石咪唑酸鹽框架-8（ZDFPR NPs），旨在靶向和修復(fù)病理肺中的異常機(jī)械力。

具體而言，這種pH響應(yīng)性的ZDFPR NPs能夠通過釋放鋅離子和7,8-二羥基黃酮來降低AECII中的機(jī)械張力，促進(jìn)肺泡的修復(fù)和分化。同時，fasudil通過抑制ROCK信號通路，破壞了肌成纖維細(xì)胞收縮力和細(xì)胞外基質(zhì)剛度之間的惡性相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，ZDFPR NPs能夠恢復(fù)博來霉素誘導(dǎo)的纖維化小鼠的肺機(jī)械穩(wěn)態(tài)，并終止纖維化過程。這項(xiàng)研究不僅提供了一種調(diào)節(jié)肺機(jī)械微環(huán)境的有效方法，也為IPF治療提供了新的方向。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種進(jìn)展迅速且致命的肺部疾病，其特點(diǎn)是肺組織結(jié)構(gòu)、組成和剛度的變化，導(dǎo)致肺功能不可逆地惡化。新冠疫情后，IPF的發(fā)病率和患病率逐漸上升，全球約有50萬人受影響，給健康帶來沉重負(fù)擔(dān)。盡管IPF的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，但機(jī)械力的有害影響是持續(xù)存在的。在纖維化微環(huán)境中，組織機(jī)械損傷破壞了機(jī)械穩(wěn)態(tài)，加劇了疾病的進(jìn)展，增加了發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。特別是，肺作為一個機(jī)械敏感器官，在IPF過程中其結(jié)構(gòu)和功能逐漸惡化。對肺泡的重復(fù)性機(jī)械損傷會激活成纖維細(xì)胞并引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）應(yīng)力過度增加，破壞肺部機(jī)械微環(huán)境，損害肺泡功能，并加劇疾病的嚴(yán)重性。因此，解決機(jī)械刺激對IPF機(jī)械微環(huán)境的影響是減緩甚至逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵。

在纖維化肺組織中，機(jī)械微環(huán)境的損傷加速了組織降解。AECII作為肺泡干細(xì)胞，其再生能力受損，受到的機(jī)械張力增加，阻礙了其分化為I型肺泡上皮細(xì)胞（AECI）。研究表明，AECII的早期微損傷會增加局部血管通透性并誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重塑，改變細(xì)胞機(jī)械力。另一方面，ECM蛋白在機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中與收縮肌成纖維細(xì)胞之間的惡性相互作用的生物力學(xué)調(diào)控仍需解決。外力刺激可以觸發(fā)成纖維細(xì)胞周圍整合素受體的聚集，改變其骨骼結(jié)構(gòu)，并通過將α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）納入應(yīng)力纖維中來產(chǎn)生高收縮力，激活肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞是纖維化發(fā)生的主要效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生過量的ECM，導(dǎo)致基質(zhì)變硬。隨后，ECM機(jī)械應(yīng)力增加觸發(fā)正常成纖維細(xì)胞的再激活以進(jìn)行機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)，建立了一個惡性循環(huán)。這種惡性循環(huán)導(dǎo)致肺組織內(nèi)機(jī)械硬度累積，加速了IPF的惡性發(fā)展，導(dǎo)致呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，纖維化微環(huán)境的機(jī)械化既是纖維化進(jìn)展的結(jié)果，也是誘因。雖然目前IPF的治療策略主要集中在調(diào)節(jié)生化信號上，但解決機(jī)械力改變對肺機(jī)械微環(huán)境造成的實(shí)質(zhì)性破壞問題更為關(guān)鍵。

該研究使用沸石咪唑酸鹽框架8（ZIF-8）構(gòu)建了一種納米顆粒ZDFPR NPs，以解決IPF中肺機(jī)械微環(huán)境失調(diào)的問題，促進(jìn)肺泡上皮重塑并減輕AECIIs中的機(jī)械壓力，改善肌成纖維細(xì)胞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)中的惡性相互作用。ZIF-8負(fù)載了治療藥物7,8-二羥基黃酮（7,8-DHF）和fasudil（FSD），外層包裹聚多巴胺（PDA）并用環(huán)(RGDfC)肽（RGD）修飾，靶向受損AECIIs和肌成纖維細(xì)胞。霧化給藥后，ZDFPR NPs響應(yīng)pH變化釋放鋅離子并激活ZIP8/SIRT1通路以修復(fù)AECII。7,8-DHF促使AECIIs修復(fù)并分化為AECIs，恢復(fù)正常肺泡間隙的機(jī)械微環(huán)境。ROCK抑制劑FSD破壞肌動蛋白細(xì)胞骨架，對肌成纖維細(xì)胞的收縮性至關(guān)重要，同時抑制肌成纖維細(xì)胞內(nèi)的機(jī)械敏感信號傳導(dǎo)并破壞ECM和肌成纖維細(xì)胞之間的惡性相互作用。ZDFPR NPs中斷了AECIIs和成纖維細(xì)胞之間的病理通訊。因此，ZDFPR NPs可以調(diào)控受干擾的機(jī)械微環(huán)境，使其恢復(fù)正常的機(jī)械穩(wěn)態(tài)，并提高IPF的治療效果。