靶向治療后，非小細胞肺癌為何會轉化成小細胞肺癌？

靶向治療已經(jīng)成為非小細胞肺癌的重要治療手段。大量研究數(shù)據(jù)表明，靶向治療在攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，能夠改善疾病的預后，相較于傳統(tǒng)化療來說療效。然而，隨著靶向治療的廣泛應用，耐藥性問題逐漸暴露，其中尤為引人關注的就是小細胞肺癌的轉化現(xiàn)象。

小細胞肺癌轉化的發(fā)生機制 根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，小細胞肺癌的轉化主要發(fā)生在針對EGFR的靶向治療過程中，發(fā)生率約為5%-10%。此外，這種轉化現(xiàn)象也可見于ALK和ROS1靶向治療以及免疫治療的過程中。對于小細胞肺癌轉化的原因，學術界主要提出了兩種理論：譜系可塑性理論和腫瘤異質性理論。 譜系可塑性理論：從細胞起源的角度來看，小細胞肺癌通常來源于神經(jīng)內分泌細胞，而肺腺癌則來源于肺泡II型細胞，兩者的細胞起源不同。然而，譜系可塑性理論指出，當肺腺癌細胞出現(xiàn)TP53和RB1的基因缺失時，肺泡II型細胞可能獲得神經(jīng)內分泌特性，從而具備轉化為小細胞肺癌的潛力。這個過程可以解釋為什么一些EGFR突變的肺腺癌患者在靶向治療后會發(fā)生小細胞肺癌的轉化。

腫瘤異質性理論：另一種解釋認為，部分肺癌患者的腫瘤本身就是非小細胞肺癌和小細胞肺癌的混合體。在靶向治療的過程中，非小細胞肺癌的部分被成功消除，而殘存的具有小細胞特性的腫瘤細胞逐漸成為主導病理亞型。這種理論提示，在治療前的腫瘤內部可能已經(jīng)存在小細胞肺癌成分，靶向治療的選擇性壓力促使其發(fā)展壯大。

哪些肺癌類型易發(fā)生小細胞轉化？ 2019年《胸部腫瘤》雜志發(fā)表了一篇研究文章，探討了EGFR靶向治療后小細胞肺癌轉化的風險因素。研究從4112名肺癌患者中篩選出863名攜帶EGFR突變并接受靶向治療的患者，占總人數(shù)的21%。其中，有43名患者不僅攜帶EGFR驅動基因突變，還伴有TP53和RB1的聯(lián)合缺失，且其中39名患者為肺腺癌。在平均3.2年的隨訪中，這39名肺腺癌患者中有7名（約18%）發(fā)生了小細胞肺癌轉化，顯示出TP53與RB1的聯(lián)合缺失是小細胞肺癌轉化的重要危險因素。 研究進一步分析了不同基因背景下肺癌的治療效果差異。單純EGFR突變的患者靶向治療效果佳，中位靶向藥物控制時間為36.6個月，中位總生存時間為56.4個月。相比之下，合并EGFR與TP53突變的患者，治療時間明顯縮短，中位靶向藥物控制時間為12.5個月，中位總生存時間為40.8個月。而對于合并EGFR、RB1與TP53三聯(lián)突變的患者，治療效果差，中位靶向藥物控制時間僅為9.5個月，中位總生存時間僅為29.1個月。 多久會發(fā)生轉化？ 靶向治療后，小細胞肺癌轉化通常需要多長時間發(fā)生？根據(jù)現(xiàn)有的兩項真實世界研究，小細胞肺癌的轉化通常需要較長時間。具體來說，這兩項研究分別顯示了中位轉化時間為17個月和27個月。這一結果提示，無論是譜系可塑性理論還是腫瘤異質性理論，小細胞肺癌轉化的發(fā)生都需要一定的時間積累。

小細胞肺癌轉化后的治療策略 傳統(tǒng)觀點認為，小細胞肺癌對化療敏感，對免疫治療有效，而對靶向治療則常表現(xiàn)出耐藥性。因此，很多醫(yī)生的第一反應是采用化療或化療聯(lián)合免疫治療。然而，真實世界的研究結果是否支持這一治療方案呢？ 2021年，《胸部腫瘤》雜志發(fā)表了一項來自國家癌癥中心的研究，納入了29名在EGFR靶向治療后發(fā)生小細胞肺癌轉化的患者。這些患者中普遍的治療方式是化療聯(lián)合靶向治療（16人），其次是單純化療（8人 ）。常用的化療方案是EP方案（依托泊苷聯(lián)合鉑類）。研究結果顯示，化療聯(lián)合靶向治療相比單純化療，能夠帶來更高的客觀緩解率（43.8% vs 37.5%）和更長的無進展生存時間（5.2個月 vs 3.0個月），但未能延長患者的總生存時間（14.8個月 vs 13.0個月，p=0.474）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物（如安羅替尼）和局部放療能夠延長患者的總生存時間，尤其是抗血管生成藥物組的生存時間為15.1個月，而未使用抗血管生成藥物的患者生存時間僅為4.3個月。

結語 小細胞肺癌轉化是靶向治療過程中一種復雜且常見的耐藥機制，其治療難度較大。現(xiàn)有研究顯示，小細胞肺癌轉化后的治療效果往往不理想，但通過早期發(fā)現(xiàn)、全面的基因檢測以及科學的聯(lián)合治療策略，可以在一定程度上改善患者的預后。