腫瘤治療的新星TILs療法，究竟有何神奇之處？

1968年的夏天，波士頓的一家醫(yī)院見證了醫(yī)學的奇跡。當時，一位名叫史蒂文·羅森伯格的腫瘤學家遇到了一位特殊的病人--一名曾經(jīng)身患胃癌的老兵。十二年前，這位老兵因為侵襲性、無法治的胃癌而接受了手術，切除了三分之二的胃。手術后，醫(yī)生們束手無策，因為癌癥已經(jīng)擴散到了淋巴結和肝臟。

然而，這位老兵并沒有放棄。他頑強地與病魔抗爭，僅僅5個月后，他就重返了工作崗位。十多年后，當這位老兵再次來到羅森伯格的診所時，他要求做膽囊手術。而就在這次手術中，羅森伯格驚奇地發(fā)現(xiàn)，老兵體內(nèi)竟然沒有了癌癥的任何痕跡！

這位老兵沒有接受過任何額外的癌癥治療，但他的身體卻奇跡般地戰(zhàn)勝了癌癥！

Lifileucel（Amtagvi）免疫細胞療法正式獲批

羅森伯格醫(yī)生長久以來對免疫系統(tǒng)與癌癥之間的斗爭充滿了好奇與熱情。他堅信，人體自身的免疫系統(tǒng)擁有一種未被完全發(fā)掘的潛力，那就是識別并摧毀那些狡猾的癌細胞。

經(jīng)過三十多年的不懈探索和艱苦研究，羅森伯格醫(yī)生及其團隊的努力終于取得了突破性的成果。他們成功地驗證了免疫系統(tǒng)對抗癌癥的強大能力，并將這一發(fā)現(xiàn)轉化為了具體的治療方案。

在2024年2月，這一醫(yī)學奇跡終于得到了官方的認可。美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準了一種名為lifileucel（Amtagvi）的免疫細胞療法，用于治療一種極為致命的皮膚癌--黑色素瘤。

TILs療法原理

腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）療法，無疑為癌癥治療領域帶來了劃時代的變革。這種方法巧妙地利用了患者體內(nèi)自然產(chǎn)生的、具有特殊功能的白細胞--TILs。

這些細胞能夠滲透至實體腫瘤內(nèi)部，直接對癌細胞發(fā)起攻擊。更令人振奮的是，TILs具備識別腫瘤表面獨特抗原的能力，這意味著治療過程高度個性化，能夠精地針對患者體內(nèi)的腫瘤細胞。

在實驗室中，科研人員通過先進的細胞培養(yǎng)技術，對從患者體內(nèi)提取的TILs進行活化和擴增。這些細胞經(jīng)過精心培育后，將被重新引入患者體內(nèi)，發(fā)揮其強大的抗癌作用，有效地裂解和殺傷癌細胞，從而減輕患者的病痛，甚至有望實現(xiàn)癌癥的治。

然而，要讓TILs發(fā)揮大的威力，通常需要增援。在外科醫(yī)生切除病人的腫瘤后，樣本會被送到科學家那里進行分離和培養(yǎng)。這個過程大約需要三周的時間，期間會使用一種叫做白介素-2（IL-2）的物質來幫助TILs繁殖。只有當TILs的數(shù)量增長到數(shù)十億個時，它們才能通過靜脈輸回患者體內(nèi)。

在接受TIL治療之前，患者還需要接受大劑量化療以暫時消耗體內(nèi)的淋巴細胞，為增強的白細胞騰出空間。在輸注lifileucel后不久，患者會接受幾劑IL-2來進一步增強TILs的效力。由于整個治療過程相當復雜，接受TIL治療的患者通常需要住院數(shù)周。

Lifileucel獲批在癌癥治療領域具有深遠意義

FDA批準lifileucel是基于Iovance biotherapeutics公司贊助的一項臨床試驗，該試驗針對73名對常規(guī)療法無效的黑色素瘤患者。

令人鼓舞的是，近三分之一的患者腫瘤明顯縮小，甚至有些患者的腫瘤完全消失。大約40%的癌癥對TIL治療有反應的患者在接受免疫細胞治療后一年內(nèi)病情保持穩(wěn)定。

該試驗的，來自佛羅里達州莫菲特癌癥中心的Amod Sarnaik教授，對FDA的批準感到極度興奮，認為這是他15年研究工作。

在癌癥治療的漫長道路上，科學家們一直在尋找突破性的療法，以對抗這一威脅人類健康的巨大挑戰(zhàn)。Lifileucel的獲批為這一領域帶來了前所未有的希望。雖然它并非首獲批的個性化免疫療法，但它是首專門針對實體瘤的免疫療法，這一突破性的進展無疑為癌癥治療領域注入了新的活力。實體瘤，作為癌癥的主要類型之一，占據(jù)了癌癥總數(shù)的90%。

這些腫瘤通常起源于上皮組織，如皮膚、肺、乳腺等，其治療難度一直較大。傳統(tǒng)的治療方法，如手術、放療和化療，雖然在某些情況下能取得一定的效果，但往往伴隨著較大的副作用和復發(fā)風險。

而Lifileucel的獲批，為實體瘤的治療提供了新的思路。作為一種腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，它通過從腫瘤患者自身病灶中提取免疫細胞，在體外進行擴增和激活，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以恢復其殺傷腫瘤的功能。

這種方法不僅具有高度的個性化和精性，而且能夠長期有效，為部分晚期患者帶來了治的希望。

TIL療法面臨的挑戰(zhàn)

TIL療法的進展也面臨一些挑戰(zhàn)。由于TILs是我們身體自然產(chǎn)生的細胞，因此公司無法為這些細胞本身申請專利。但羅森伯格表示，Iovance的成功獲批表明，公司可以通過授權生產(chǎn)過程或修改這些細胞來開辟新的道路，這可能會吸引更多的生物技術公司參與進來。

目前，接受lifileucel治療的患者都是那些在使用其他靶向藥物后病情惡化的黑色素瘤患者。因此，這些患者可能已經(jīng)在應對其他藥物的副作用。但研究人員正在積極探索，希望lifileucel能成為黑色素瘤的首治療藥物。

Sarnaik醫(yī)生詳細解釋了lifileucel治療可能帶來的副作用，包括貧血、高燒以及潛在的心臟問題。這些副作用并不完全是由免疫細胞（TILs）本身造成的，而是與化療和IL-2藥物的使用密切相關。這些藥物被用來為TILs提供佳的成功機會。

Sarnaik醫(yī)生強調(diào)，通過精確控制這些藥物的劑量，可以在不損害療效的前提下減輕這些毒性反應，但這需要進一步的研究來優(yōu)化治療方案。

Shoushtari醫(yī)生也指出了目前TIL療法的另一個挑戰(zhàn)，即TIL療法目前還不是一個精細調(diào)節(jié)的系統(tǒng)，臨床上也尚未完全了解化療或IL-2的確切劑量對于治療效果的重要性。這也表明TIL療法的療效和副作用的平衡仍需要更深入的探索和研究。

為了改進TIL治療的效果，研究人員正在探索各種方法。羅森伯格的實驗室已經(jīng)成功地從患者的活組織檢查中分離出具活性的TILs，而其他研究團隊則嘗試對TILs進行基因改造，以提高其療效。

在Obsidian Therapeutics贊助的一項試驗中，研究人員正在研究基因工程TILs的性能，這些TILs能夠產(chǎn)生白細胞介素，從而減少了對外部IL-2治療的需求。Shoushtari醫(yī)生的解釋涉及了TILs療法的一個重要特點，即由于細胞本身能夠產(chǎn)生白細胞介素，因此能夠在腫瘤部位產(chǎn)生更集中的免疫刺激，而不是在患者的軟組織中隨機分布。

此外，細胞療法的高昂成本是衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的另一個障礙。Iovance公司表示，使用lifileucel的一次性治療費用高達51.5萬美元，這與一些昂貴的CAR-T細胞療法相當。英國劍橋阿登布魯克醫(yī)院的腫瘤學家Philippa Corrie醫(yī)生指出，確保TIL療法的公平獲取將是一個挑戰(zhàn)，因為需要經(jīng)驗豐富的醫(yī)療團隊來管理可能出現(xiàn)的復雜毒性反應。

目前，大約有30個中心被批準在美國提供TIL治療。然而，隨著臨床醫(yī)生對TILs的使用經(jīng)驗不斷增加，Corrie醫(yī)生認為，未來某些方面的治療可能會在門診環(huán)境中進行。她指出，TIL療法作為一種一次性的個性化治療，可能在其長期成本效益方面比其高昂的初始價格所顯示的更有優(yōu)勢，尤其是如果它能被證明是一種有效的一線治療方法，而不是的手段。

TIL療法發(fā)展方向

腫瘤學家的大希望是將TIL療法擴展到黑色素瘤以外的其他疾病治療中。目前，研究人員正在測試TILs是否適用于其他類型的癌癥，如晚期肺癌和乳腺癌。

此外，Adaptive Immunotherapies公司的一種試驗性工程TIL療法（afami-cell）可能很快就會獲得FDA的批準，用于治療一種名為晚期滑膜肉瘤的罕見癌癥。該療法的第二階段結果顯示，有近40%的癌癥患者在接受afami-cell治療后出現(xiàn)了積極的反應。如果獲得批準，afami-cell將成為十多年來首新的滑膜肉瘤治療藥物。

結語

羅森伯格博士表示，lifileucel不僅為那些難以治療的黑色素瘤患者提供了生命線，而且標志著TIL治療成為其他癌癥治療手段的重要組成部分的第一步。

它為我們展示了免疫療法在實體瘤治療中的巨大潛力，也為未來的研究提供了新的方向。隨著科學技術的不斷進步和臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，我們有理由相信，在不久的將來，更多的癌癥患者將能夠受益于這一療法，重獲新生。

編者按：

TILs療法的個性化與精化有望提高治療效果并降低副作用。雖然面臨挑戰(zhàn)，如高成本和復雜流程，但科學家正努力尋求解決方案。隨著技術發(fā)展和臨床數(shù)據(jù)積累，TILs療法有望成為未來癌癥治療的重要手段之一。此突破性進展不僅為黑色素瘤患者帶來新希望，還為其他癌癥患者點燃治療希望之光。研究人員正在積極探索TILs療法在其他癌癥中的應用潛力，期待未來更多患者受益。