廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科主任、教授王海洋團(tuán)隊(duì)和中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院教授周文虎團(tuán)隊(duì)聯(lián)合設(shè)計(jì)研制了一種純藥自組裝核—?dú)ば图{米藥物遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)搭載了雷帕霉素和沒食子酰葡萄糖兩種藥物，能夠針對腹主動脈瘤的病理特征發(fā)揮多重藥效，包括抗炎、清除自由基、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞復(fù)極化、抑制平滑肌細(xì)胞凋亡和鈣化、調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2的分泌活性，并穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)。相關(guān)研究成果發(fā)表于國際期刊《小尺寸》。
腹主動脈瘤是動脈血管局限性、不可逆的病理性擴(kuò)張。動脈瘤突發(fā)破裂可造成極高的入院前及院內(nèi)死亡率，是血管外科兇險的疾病之一。迄今為止，除開刀手術(shù)外，尚無有效藥物能抑制動脈瘤生長。
腹主動脈瘤的發(fā)病機(jī)制與主動脈慢性炎癥反應(yīng)所致的主動脈壁破裂有關(guān)。研究表明，主動脈壁中層和外膜浸潤有大量炎癥細(xì)胞。特別是M1巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子、氧源性自由基等增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)動脈中層平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、凋亡、鈣化，使細(xì)胞外基質(zhì)中彈性蛋白斷裂、降解，膠原蛋白沉積增加，損傷基質(zhì)產(chǎn)生和修復(fù)能力。有學(xué)者認(rèn)為，靶向瞄準(zhǔn)動脈瘤病損部位、抑制炎癥級聯(lián)，同時維持細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定，是一種具有前景的藥物研發(fā)方向。
王海洋與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后祖紅林團(tuán)隊(duì)聯(lián)合周文虎團(tuán)隊(duì)開展深入研究，成功設(shè)計(jì)出靶向動脈瘤病損部位的核—?dú)ば图{米藥物遞送系統(tǒng)，利用配位作用而成的自組裝納米殼層實(shí)現(xiàn)對疏水藥物雷帕霉素的包載，雷帕霉素載藥量高達(dá)53.8%。通過靜脈注射給藥，遞送系統(tǒng)靶向腹主動脈瘤部位并維持長時間藥物蓄積，同時在腹主動脈瘤病損微環(huán)境中響應(yīng)性釋放藥物，遏制腹主動脈瘤病理改變及演進(jìn)過程。
此外，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，活性氧可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)腹主動脈瘤發(fā)生發(fā)展。新型納米藥物遞送系統(tǒng)對多種活性氧自由基具有清除能力，并且能抑制多種炎癥因子表達(dá)。由于新型納米藥物遞送系統(tǒng)可清除細(xì)胞內(nèi)的活性氧，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)其擁有抗平滑肌細(xì)胞凋亡功能。此外，用新型納米藥物遞送系統(tǒng)預(yù)處理暴露于鈣化環(huán)境中的平滑肌細(xì)胞，可使鈣化沉積減少。
王海洋說，在腹主動脈瘤病變中，過度表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)并維持細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整，未來有望成為攻克腹主動脈瘤難癥的臨床策略。雷帕霉素和沒食子酰葡萄糖在新型納米藥物遞送系統(tǒng)中，對基質(zhì)金屬蛋白酶2有調(diào)節(jié)功效，不僅能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2的活性，還可下調(diào)其表達(dá)水平。同時，新型納米藥物遞送系統(tǒng)能上調(diào)賴氨酸氧化酶蛋白的表達(dá)水平，催化膠原和彈性蛋白交聯(lián)，維持細(xì)胞外基質(zhì)完整。
專家認(rèn)為，這種納米藥物遞送系統(tǒng)表現(xiàn)出良好的生物安全性，在腹主動脈瘤新藥研制方面前景廣闊，具有臨床轉(zhuǎn)化潛力和價值。
