達(dá)格列凈、依普利酮單獨(dú)或聯(lián)合用藥對(duì)慢性腎臟病患者的降白蛋白尿療效評(píng)估

鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑可降低腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)并減緩eGFR下降的進(jìn)展

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)是另一類減少CKD患者白蛋白尿的新型藥物

盡管這些新療法的確有臨床益處，一些患者仍會(huì)進(jìn)展為腎功能衰竭

SGLT2抑制劑和MRA(非奈利酮, finerenone)臨床試驗(yàn)的事后分析報(bào)告稱，當(dāng)將達(dá)格列凈添加到常規(guī)MRA(螺內(nèi)酯或依普利酮)中或?qū)⒎悄卫砑拥絊GLT2抑制劑中時(shí)，這些藥物的腎臟保護(hù)作用仍然存在，且這兩種藥物的腎保護(hù)作用可能是獨(dú)立和互補(bǔ)的

概述

ROTATE-3試驗(yàn)為一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽交叉臨床試驗(yàn)

旨在評(píng)估達(dá)格列凈和依普利酮單獨(dú)和聯(lián)合使用對(duì)CKD患者的降低蛋白尿的療效

受試者

入組標(biāo)準(zhǔn)：

年齡≥18歲

尿蛋白≥100mg/24小時(shí)且≤3500mg/24小時(shí)

eGFR在30-90ml/min/1.73m2之間

血清鉀≤5mmol/L

服用穩(wěn)定劑量的ACEi或ARB超過(guò)4周

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1型糖尿病

常染色體顯性遺傳多囊腎病或常染色體隱性遺傳多囊腎

狼瘡性腎炎或ANCA相關(guān)性血管炎

入組前6個(gè)月因原發(fā)性或繼發(fā)性腎病接受免疫抑制治療或其他免疫治療

活動(dòng)性惡性腫瘤

懷孕或哺乳或篩查時(shí)妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性的女性

干預(yù)措施

在評(píng)估資格的篩選訪問(wèn)之后，所有參與者都進(jìn)入磨合期

① 對(duì)于已經(jīng)接受穩(wěn)定大耐受劑量的ACEi或ARB的患者，間隔2周收集兩次24小時(shí)尿液樣本

② 未使用穩(wěn)定劑量的ACEI或ARB或未曾使用ACEI或ARB的患者繼續(xù)磨合期，直到以穩(wěn)定的大耐受劑量使用這些藥物至少4周后，如上收集尿液標(biāo)本

該研究使用三個(gè)連續(xù)的開(kāi)放標(biāo)簽交叉治療期，每期為4周，其中患者接受依普利酮50mg每天一次，達(dá)格列凈10mg每天一次，或依普利酮50mg 每天一次和達(dá)格列凈10mg 每天一次的組合，隨機(jī)順序，每個(gè)活性治療期后有4周的清除期

結(jié)局評(píng)估

主要終點(diǎn)事件：

治療期間24小時(shí)UACR相對(duì)于基線的變化之間的相關(guān)性

次要終點(diǎn)事件：

每個(gè)治療期間24小時(shí)UACR，收縮壓，eGFR和鉀相對(duì)于基線的百分比變化

結(jié)果

1基線資料

在篩查的57名患者中，48名進(jìn)入磨合期，46人隨機(jī)分配至研究中。42名患者完成了所有治療期

2主要終點(diǎn)事件

在達(dá)格列凈和依普利酮期間UACR變化之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，達(dá)格列凈或依普利酮期間UACR的變化也與達(dá)格列凈-依普利酮期間的UACR變化無(wú)關(guān)

在達(dá)格列凈期間未顯示UACR降低的20名患者中，依普利酮和依普利酮-達(dá)格列凈期間分別有15名和17名患者的UACR有所降低。反之亦然，在依普利酮期間未顯示UACR降低的11名患者中，達(dá)格列凈和依普利酮-達(dá)格列凈期間分別有6名和8名患者的UACR有所降低

3次要終點(diǎn)事件

使用4周后，達(dá)格列凈、依普利酮和兩藥聯(lián)合治療UACR與基線的平均百分比變化分別為–19.6%，–33.7%和–53%

亞組分析表明，達(dá)格列凈、依普利酮和兩藥聯(lián)合治療期間的UACR變化大體一致。例外是由糖尿病狀態(tài)和基線eGFR定義的亞組。達(dá)格列凈治療期間UACR的變化在2 型糖尿病患者中比非2型糖尿病患者，在基線eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中比在 ≥60ml/min/1.73m2的患者

平均收縮壓變化：達(dá)格列凈組為–4.1mmHg，依普利酮組為–4.2mmHg，兩藥聯(lián)合組為–10mmHg。每次治療停止后4周收縮壓升高

eGFR變化：達(dá)格列凈組為–3.3ml/min/1.73ml/min/1.73m2，依普利酮組為–5.6ml/min/1.73m2，兩藥聯(lián)合組為–6.9ml/min/1.73m2

血鉀變化：達(dá)格列凈組為0.03mmol/L，依普利酮組為0.36mmol/L，兩藥聯(lián)合組為–0.23mmol/L

不良反應(yīng)事件

高鉀血癥：達(dá)格列凈組為0例(0%)、依普利酮組為8例(17.4%)，兩藥聯(lián)合治療組為2例(4.3%)

尿路感染：達(dá)格列凈組為10例(21.7%)、依普利酮組為3例(6.5%)，兩藥聯(lián)合治療組為4例(8.7%)。除兩例外，其它均無(wú)癥狀，僅一例需要治療

評(píng)價(jià)

意義：

SGLT2抑制劑達(dá)格列凈和MRA依普利酮可減少白蛋白尿，兩藥聯(lián)合治療降低白蛋白尿，表明這兩種藥物對(duì)白蛋白尿的影響是獨(dú)立且相加的

在達(dá)格列凈、依普利酮及其聯(lián)合治療期間蛋白尿反應(yīng)有很大差異，表明對(duì)其中一種治療沒(méi)有反應(yīng)的患者可能會(huì)從另一種治療中獲益，支持輪換療法以找到適合每個(gè)個(gè)體的佳治療方案

達(dá)格列凈與依普利酮聯(lián)合使用可減少鉀的增加，并減少與高鉀血癥相關(guān)的不良事件。這種效應(yīng)使得SGLT2i與MRA的組合從安全角度來(lái)看，成為極具吸引力的治療選擇

達(dá)格列凈和依普利酮對(duì)腎功能的影響是相加的，導(dǎo)致eGFR相對(duì)較大的急性下降，停藥4周后eGFR的急劇下降是完全可逆的。eGFR的急劇下降與洗脫期間eGFR的增加程度相關(guān)。這可逆下降可能反映了保護(hù)作用機(jī)制，不一定會(huì)導(dǎo)致安全問(wèn)題增加

局限性：

該研究使用替代結(jié)果測(cè)量作為主要結(jié)果，需要更多的研究來(lái)更明確地確認(rèn)達(dá)格列凈-依普利農(nóng)的長(zhǎng)期安全性和對(duì)臨床結(jié)果的影響

研究隨訪期僅為4周，無(wú)法闡明蛋白尿減少是否持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間

交叉設(shè)計(jì)的假設(shè)不包括交叉設(shè)計(jì)的交叉效應(yīng)和相關(guān)性治療反應(yīng)

沒(méi)有設(shè)置安慰劑治療組

該研究采用開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，這可能導(dǎo)致在選擇性報(bào)告不良事件(尤其是高鉀血癥和尿路感染)時(shí)存在偏倚