積液減少、4例腫瘤縮小......前沿特異性細(xì)胞治療新進(jìn)展

在癌癥治療方面，免疫細(xì)胞療法后來居上，逐漸成為熱門的方向之一。

無論是NK、CIK等廣譜性細(xì)胞治療，還是CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL等特異性細(xì)胞治療，在實(shí)體瘤領(lǐng)域都展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，使更多的癌癥患者有望能獲得新的治療選擇。

近年來，各項(xiàng)研究仍在緊鑼密鼓地進(jìn)行，也涌現(xiàn)了大量研究數(shù)據(jù)。新年伊始，讓我們一起回顧、了解一下各類特異性細(xì)胞治療的新進(jìn)展吧！

新研究：新一代CAR-T有望清除實(shí)體瘤并防止復(fù)發(fā)

2024年1月2日，《Nature Biotechnology》上刊登了一篇關(guān)于CAR-T治療實(shí)體瘤的新研究。

研究者開發(fā)了一種自分泌IL-10 CAR-T細(xì)胞，能夠有效防止實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境中的CAR-T細(xì)胞耗竭，同時(shí)在小鼠腫瘤模型中觀察到了前所未有的抗腫瘤效果，不僅能夠迅速清除實(shí)體瘤，還誘導(dǎo)了持久的保護(hù)作用，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

首先，研究團(tuán)隊(duì)在同源小鼠模型中設(shè)計(jì)了表達(dá)IL-10的CAR-T細(xì)胞，靶向四種不同的小鼠起源腫瘤：皮下結(jié)腸腺癌、皮下黑色素瘤和原位黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌。接著，進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)，在所有測(cè)試模型中，這種CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出改善效果以及更持久的抗腫瘤活性。

因此，這一新方式（表達(dá)IL-10的CAR-T細(xì)胞）可以提高抗腫瘤免疫力，減少T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)T細(xì)胞增殖能力和效應(yīng)器功能，不僅已建立的實(shí)體瘤，并誘導(dǎo)了強(qiáng)大的記憶免疫反應(yīng)來控制腫瘤復(fù)發(fā)，治療潛力巨大。

點(diǎn)評(píng)：現(xiàn)如今，CAR-T細(xì)胞療法在單次治療中，很大一部分實(shí)體瘤患者成功率較低，主要與T細(xì)胞浸潤(rùn)到實(shí)體瘤微環(huán)境中不良和T細(xì)胞耗竭、實(shí)體癌中腫瘤抗原表達(dá)的異質(zhì)性等原因有關(guān)。

為了提高CAR-T治療實(shí)體瘤的療效，科學(xué)家主要往設(shè)計(jì)多靶標(biāo)CAR-T細(xì)胞、提高CAR-T遷移和浸潤(rùn)的策略、克服免疫抑制性TME等方向研發(fā)，以突破實(shí)體瘤應(yīng)用的限制，推進(jìn)臨床研究的發(fā)展。

臨床案例：3個(gè)周期CAR-NK治療，胸腔積液減少12.63mm，病情穩(wěn)定

2022年，《Cell Transplantation》上發(fā)表了一篇關(guān)于CAR-NK療法治療晚期非小細(xì)胞肺癌的病例報(bào)告。

2017年，一名69歲女性患者確診為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），并伴有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，基因檢測(cè)顯示Exon-19 19-del突變和T790突變，肺組織中PD-L1表達(dá)≥1%。

服用靶向藥物治療（吉非替尼、奧希替尼）13個(gè)月后，患者因顱內(nèi)轉(zhuǎn)移于18年7月13日接受了頭部放療，3個(gè)月后給予靶向治療藥物和局部放療，然后于2018年9月27日進(jìn)行評(píng)估。她因?yàn)楹ε赂弊饔枚芙^化療，并參加了一個(gè)經(jīng)改良的CAR-NK療法（CCCR-NK92細(xì)胞治療）的非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)。

患者每周兩次靜脈注射CCCR-NK92細(xì)胞，治療周期為7天。第一個(gè)周期包括1 × 10^7CCCR-NK92細(xì)胞，作為起始劑量，增加至2×10^7在第二次注射時(shí)。在第二和第三個(gè)周期中增加劑量，5×10^7和1×10^8每次注射的細(xì)胞，分別根據(jù)她的耐受水平給藥。

三個(gè)治療周期后，CT圖像顯示細(xì)胞療法對(duì)治療腫瘤有一定療效。具體來說，左肺包膜胸腔內(nèi)積液從46.22mm減少到33.59mm，而氣管前-后腔靜脈間質(zhì)區(qū)的淋巴結(jié)從11.3mm減少到8.55mm，患者的病情逐漸穩(wěn)定。

點(diǎn)評(píng)：CAR-T細(xì)胞只殺死具有特定靶抗原的細(xì)胞，但CAR-NK細(xì)胞具有固有的細(xì)胞溶解活性，因此它們甚至可以殺死不表達(dá)靶抗原的癌癥細(xì)胞。而且，CAR-NK細(xì)胞能夠通過CAR依賴性和NK細(xì)胞受體依賴性機(jī)制有效地消除腫瘤。

但是，CAR-NK細(xì)胞在實(shí)體瘤中也面臨各種障礙，如遷移到腫瘤部位、持續(xù)進(jìn)入免疫抑制TME（腫瘤微環(huán)境）和轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前正在進(jìn)行的臨床前研究正在優(yōu)化CAR-NK產(chǎn)品，從而提高其療效。

單次輸注TCR-T后，4例患者腫瘤縮小，抗病毒和抗腫瘤活性強(qiáng)大

2023年12月3日-7日，在墨西哥城市洛斯卡沃斯舉辦的HEP-DART 2023大會(huì)上，Ulrike Protzer教授口頭報(bào)告了一則新研究，講述了關(guān)于HBV特異性TCR-T細(xì)胞療法（SCG101）在治療晚期乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者中的新進(jìn)展。

研究共納入6例BCLC（巴塞羅那臨床肝癌分期） B/C期、HBsAg陽性、HBeAg陰性、HLA-A*02:01陽性患者。所有患者既往接受過1至3線系統(tǒng)治療，并接受過至少12個(gè)月的核苷類似物抗病毒治療。

在接受單次SCG101治療后，全部患者均觀察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更觀察到1～3log的血清HBsAg降低，并維持在低水平長(zhǎng)達(dá)90周（至數(shù)據(jù)截止日），沒有反彈。

同時(shí)，4例患者均觀察到腫瘤縮小，2例患者達(dá)到部分緩解（PR），其中1例患者肝病灶達(dá)到病理完全緩解（pCR），另外2例患者疾病穩(wěn)定（SD）并觀察到腫瘤縮小，且無進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至25.8周。換言之，這一療法已實(shí)現(xiàn)晚期肝癌有效腫瘤應(yīng)答和持久抗病毒反應(yīng)。

點(diǎn)評(píng)：TCR-T基于的是抗原特異性TCR識(shí)別并結(jié)合組織相容性復(fù)合物-多肽綜合體（MHC）呈遞的抗原，可以有效靶向腫瘤細(xì)胞膜表面的肽和胞內(nèi)呈遞的表位肽，拓寬腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)，有望攻克實(shí)體瘤。

目前，TCR-T細(xì)胞免疫療法已在部分實(shí)體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對(duì)肝癌、黑素瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤的治療效果明顯。

4年隨訪數(shù)據(jù)：153例患者經(jīng)TIL治療，展現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性

上個(gè)月剛剛結(jié)束的第2023屆ESMO免疫腫瘤學(xué)大會(huì)（ESMO IO）上，公布了一款TILs細(xì)胞產(chǎn)品——Lifileucel的二期臨床研究數(shù)據(jù)，再次肯定了TILs在治療實(shí)體瘤中的潛力。

該研究選取153例在抗PD1/PD-L1治療期間或之后發(fā)展的晚期黏膜黑色素瘤患者，給予Lifileucel治療。

經(jīng)過4年的隨訪，這153例患者的1、2、3和4年的總存活率分別為54.0%、33.9%、28.4%和21.9%，客觀反應(yīng)率為31.4%。結(jié)果顯示，Lifileucel具有臨床意義和持久的抗腫瘤活性。

點(diǎn)評(píng)：TIL的靶向特異性是這一療法的優(yōu)勢(shì)，但也帶來它需要克服的挑戰(zhàn)。因?yàn)?/span>TIL能夠靶向腫瘤特異性新抗原，因此它們不會(huì)攻擊健康細(xì)胞。而且TIL可以靶向多種新抗原，從而減少腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸的風(fēng)險(xiǎn)。然而，TIL的獨(dú)特性以及只能從患者體內(nèi)取出的腫瘤組織中取材讓大規(guī)模生產(chǎn)這些細(xì)胞變得非常困難。

目前，一家美國(guó)公司已向FDA（美國(guó)食品和藥物管理局）啟動(dòng)遞交創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）滾動(dòng)上市申請(qǐng)，但由于FDA自身的資源限制，FDA將《處方藥用戶收費(fèi)法案》（PDUFA）日期從2023年11月25日延長(zhǎng)至2024年2月24日，即全球首TILs細(xì)胞療法或?qū)⒂诮衲晟鲜?/span>。

總結(jié)

顯然，這類特異性細(xì)胞治療各具優(yōu)勢(shì)，其實(shí)也各有目前尚未解決的副作用或局限性，現(xiàn)如今還在研究階段，到臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)一段路要走，仍需關(guān)注腫瘤微環(huán)境限制、體外擴(kuò)增難、安全靶點(diǎn)選擇、療效穩(wěn)定性等核心問題。

隨著研究的深入，相信免疫細(xì)胞療法有望成為治療癌癥和其他疾病的重要手段，為更多患者帶去新希望。