急性髓系白血病(AML) 是一種侵襲性的血液學疾病惡性腫瘤,預后差。由于白血病干細胞(LSCs)的存在,即使采用佳療法,大多數患者仍無法治,研究人員們迫切需要提高對LSC衰老抵抗和干性維持機制的認識。而越來越多的證據表明,骨髓微環(huán)境細胞尤其間充質干細胞(MSCs)在AML的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關鍵作用,但在其中發(fā)揮關鍵作用的分子和確切機制尚不清楚。
文獻來源
華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院劉凌波教授團隊等人在leukemia發(fā)表了題為“RAB27B-regulated exosomes mediate LSC maintenance via resistance to senescence and crosstalk with the microenvironment”的文章。本研究發(fā)現(xiàn)了RAB27B,一種調節(jié)外泌體釋放的分子,其在AML干細胞中表達明顯上調,并且通過調節(jié)AML干細胞衰老抵抗及其與骨髓MSC通話關系來促進LSC干性維持。因此,RAB27B可能作為AML患者治療的新靶點。 SHAPE \* MERGEFORMAT
研究結果
為了確定RAB27B在AML細胞中的表達情況,研究人員比對分析了多個公共數據庫(TCGA和GEO數據庫)中的AML數據并收集了多例臨床樣本,發(fā)現(xiàn)RAB27B在AML細胞,特別是AML干細胞中高表達(圖1A-D),并且RAB27B在AML復發(fā)樣本中的表達高于AML初治樣本(圖1E)。在預后分層差的AML樣本中RAB27B表達上調,提示其可能與AML患者預后不良有關(圖1F-G),臨床數據表明RAB27B表達水平較高的患者總生存期(OS)較短(圖1H)。總之,RAB27B的高表達預示著較差的預后,提示RAB27B可能與AML進展有關。
接下來,研究人員通過體外和體內實驗進一步評估了RAB27B在AML干細胞中的作用。體外實驗結果表明,敲低RAB27B可抑制KG1a細胞的增殖、細胞周期進展、并促進細胞衰老(圖2A-I)。體內通過建立AML系列移植模型,發(fā)現(xiàn)敲低RAB27B可促進AML干細胞的清除并阻止AML的進展(圖3A-J)。該部分數據表明,RAB27B高表達促進了LSC衰老抵抗和干性維持。
綜上所述,該研究發(fā)現(xiàn)RAB27B在AML干細胞中高表達并與患者不良預后相關,抑制RAB27B可以重啟AML干細胞衰老并促進其清除。因此,RAB27B可能有潛力作為RAB27B患者的治療靶點。