在一項(xiàng)新的研究中，美國洛克菲勒大學(xué)的Elaine Fuchs博士及其研究團(tuán)隊(duì)揭示了一種對(duì)受傷組織中的損傷信號(hào)（包括由于血管破裂和結(jié)痂導(dǎo)致的低氧水平）作出反應(yīng)的替代性保護(hù)機(jī)制，而且不需要感染就能進(jìn)入狀態(tài)。
這項(xiàng)新的研究確定了一種與病原體引發(fā)的經(jīng)典途徑不同但平行的損傷反應(yīng)途徑。在這種損傷反應(yīng)中起主導(dǎo)作用的是一種稱為白細(xì)胞介素-24（IL-24）的蛋白，編碼IL-24的基因在傷口邊緣的皮膚上皮干細(xì)胞中經(jīng)誘導(dǎo)后活化。一旦釋放出來，這種分泌的蛋白開始招募一系列不同的細(xì)胞，從而開始復(fù)雜的傷口愈合過程。
Fuchs說，“IL-24主要由傷口邊緣的表皮干細(xì)胞制造，但皮膚的許多細(xì)胞---上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞---都表達(dá)IL-24受體并對(duì)這種信號(hào)作出反應(yīng)。IL-24成為協(xié)調(diào)組織修復(fù)的協(xié)調(diào)者?！?/span>
來自病原體誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的提示
科學(xué)家們?cè)缫蚜私馑拗鞣磻?yīng)如何保護(hù)我們的身體免受病原體感染引起的威脅：體細(xì)胞將入侵的細(xì)菌或病毒識(shí)別為外來實(shí)體，并在信號(hào)傳導(dǎo)蛋白（比如1型干擾素）的幫助下激活一些防御機(jī)制。
但身體如何對(duì)可能涉及或不涉及外來入侵者的損傷作出反應(yīng)？例如，如果我們?cè)谇悬S瓜時(shí)切到了手指，我們馬上就知道了---出血和疼痛。然而，對(duì)損傷的檢測如何導(dǎo)致愈合在分子基礎(chǔ)上知之甚少。
雖然1型干擾素依靠信號(hào)傳導(dǎo)因子STAT1和STAT2來調(diào)節(jié)對(duì)病原體的防御，但Fuchs實(shí)驗(yàn)室以前的研究已表明，一種類似的稱為STAT3的轉(zhuǎn)錄因子在傷口修復(fù)中出現(xiàn)。論文共同第一作者Siqi Liu想要追蹤STAT3途徑，以了解它的起源。IL-24作為一種主要的上游細(xì)胞因子脫穎而出，在傷口中誘導(dǎo)STAT3激活。
不依賴于細(xì)菌的作用
這些作者在無菌條件下對(duì)小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)傷口誘導(dǎo)的IL-24信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)不依賴于細(xì)菌。但是，是什么損傷信號(hào)誘導(dǎo)了這一信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)呢？傷口往往延伸到皮膚真皮層，那里有毛細(xì)血管和血管。
論文共同第一作者Yun Ha Hur說，“我們了解到，表皮干細(xì)胞能感知傷口的缺氧環(huán)境?！碑?dāng)血管被切斷并結(jié)痂時(shí)，傷口邊緣的表皮干細(xì)胞會(huì)缺氧。這種缺氧狀態(tài)是細(xì)胞健康的警鐘，并誘發(fā)了涉及轉(zhuǎn)錄因子HIF1a和STAT3的正反饋回路，放大了傷口邊緣的IL-24產(chǎn)生。結(jié)果就是表達(dá)IL-24受體的多種細(xì)胞類型協(xié)調(diào)努力，通過替換受損的上皮細(xì)胞、愈合斷裂的毛細(xì)血管和為新的皮膚細(xì)胞產(chǎn)生成纖維細(xì)胞來修復(fù)傷口。
與紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Craig Thompson團(tuán)隊(duì)合作，這些作者指出他們可以通過改變氧氣水平來調(diào)節(jié)IL-24基因表達(dá)。
一旦他們確定了表皮干細(xì)胞中組織修復(fù)途徑的起源，他們研究了經(jīng)基因改造后缺乏IL-24功能的小鼠的傷口修復(fù)過程。如果沒有這種關(guān)鍵蛋白，傷口愈合過程是緩慢和延遲的，比正常小鼠需要更多天才能完全恢復(fù)皮膚。
他們推測，IL-24可能參與了以起到保護(hù)作用的上皮層為特征的其他身體器官的損傷反應(yīng)。在近期的研究中，重癥COVID-19患者的肺上皮組織和潰瘍性結(jié)腸炎（一種慢性炎癥性腸?。┗颊叩慕Y(jié)腸組織中都發(fā)現(xiàn)了IL-24活性的升高。Hur說，“IL-24可能作為一種線索來提示許多器官中發(fā)出需要進(jìn)行損傷修復(fù)的信號(hào)?！?/span>
將功能和進(jìn)化聯(lián)系起來
Fuchs解釋說，“我們的發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)一種重要的不依賴于細(xì)菌感染的組織損傷檢測和修復(fù)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的新見解?！?/span>
德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心進(jìn)化生物學(xué)家Qian Cong進(jìn)行的分析顯示，IL-24及其受體與干擾素家族有著密切的序列和結(jié)構(gòu)同源性。盡管它們可能并不總是每時(shí)每刻都在協(xié)調(diào)工作，但I(xiàn)L-24和干擾素在進(jìn)化上是相關(guān)的，并與細(xì)胞表面上相互靠近的受體結(jié)合在一起。這些作者猜測這些信號(hào)傳導(dǎo)分子來自于一種相同的分子途徑，可以追溯到我們的過去。
Liu說，“我們認(rèn)為，在數(shù)億年前，這個(gè)祖先可能已經(jīng)分裂成兩條途徑---一條是病原體防御，另一條是組織損傷。”也許這種分裂的發(fā)生是為了應(yīng)對(duì)大量的給地球上的生命帶來了巨大麻煩的病原體和損傷。
