自噬促進B細胞的代謝穩(wěn)態(tài),特別是外周激活和記憶細胞維持。它還與抗原呈遞和自身免疫檢查點缺失有關。這引起了人們對自噬在擴展SLE、RA和多發(fā)性硬化(MS)等疾病中自身反應性B細胞的功能和生存方面可能發(fā)揮的作用的極大興趣。雖然不是細胞特異性的,但自身免疫中自噬紊亂的早期證據來自全基因組關聯研究(GWAS)。
雖然GWAS不能以細胞特異性的方式解決關聯,但隨后的研究表明,與健康對照相比,SLE患者的B細胞顯示出較高的Atg5表達。此外,在Prdm1-Atg5基因間區(qū)域的一個SLE相關SNP與SLE患者和健康個體的B細胞中自噬相關基因的表達升高相關。B細胞自噬和自身免疫之間的明顯關聯似乎是由幾種不同的機制介導,這些機制可能以疾病特異性的方式發(fā)生。
與代謝一樣,自噬失調與自身免疫的耐受性檢查點功能喪失相關。雖然自噬對于B2細胞發(fā)育是必不可少的,但這并不排除自噬改變在使自身反應性B細胞前體破壞代謝或凋亡檢查點方面發(fā)揮作用。事實上,與健康對照相比,自噬在狼瘡易感小鼠中上調,但這種差異僅限于骨髓中存在的前B細胞、未成熟和成熟B細胞。脾臟B細胞(包括pc)之間無差異。在SLE患者中,與健康對照相比,自噬水平升高的na?ve B細胞比pc或記憶細胞。前B細胞和na?ve B細胞都受耐受性檢查點的影響。上調的自噬可能保護自身反應性B細胞免受凋亡或代謝損傷刺激。
自噬似乎也在使B細胞能夠加工和呈遞來自自身抗原的肽,使其與T細胞同源的過程中發(fā)揮作用。生理學上,自噬已被證明介導了來自特定抗原的肽的呈遞。在自身免疫中,自噬使B細胞能夠在MHC-II上呈遞瓜氨酸化肽,針對瓜氨酸化抗原的抗體在自身免疫疾病中具有特征,尤其是在RA中。在體外,B淋巴瘤細胞通過血清饑餓(一種激活自噬的狀態(tài))來提呈內源性瓜氨酸肽,并被III類PI3K抑制劑3-MA和Atg5敲低抑制。此外,用抗IgM抗體刺激原代B細胞可誘導的瓜氨酸肽提呈和LC3-II水平升高。鑒于抗Ig抗體在RA中的出現頻率以及與BCR接觸后明顯誘導自噬,有人提出這些抗體可觸發(fā)MHC-II上內源性瓜氨酸化抗原的呈遞。雖然自噬和RA之間的確切關系尚不清楚,但與健康對照相比,RA患者的B細胞自噬體密度并未上調,但自噬活性似乎是某些自身抗原呈遞所必需的。
B細胞自噬也與MS中向細胞毒性T淋巴細胞呈遞瓜氨酸化自身抗原相關。EBV是MS發(fā)生的已知危險因素,可誘導B細胞的自噬,并且發(fā)現EBV與髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)來源肽的I類MHC (MHC - I)呈遞相關。自噬在這一過程中的作用尚不明確,但自噬小體可能保護瓜氨酸化的MOG肽免受組織蛋白酶介導的降解,從而使它們朝向MHC-I交叉呈遞機制。
除了BCR配體外,自噬還與B細胞通過tlr7和9識別固有免疫觸發(fā)物(特別是核酸抗原)有關。這些受體分別識別病原體來源的ssRNA和含CPG的雙鏈DNA,它們的細胞表達僅限于核內體,以防止自身核酸的交叉識別。對自身核酸的識別可能直接激活B細胞或使其對BCR介導的激活敏感:Tlr7或Tlr9的轉基因過表達產生自身反應性PC,并在小鼠中觸發(fā)狼瘡樣疾病。轉基因Tlr7過表達誘導的小鼠實驗性狼瘡在B細胞自噬缺失的情況下得到改善。自噬介導了樹突狀細胞內吞的含RNA的免疫復合物轉運到含tlr7的胞內體,并且可能在B細胞中發(fā)揮類似的作用。
自噬也與TLR9信號傳導有關。在BCR結合后,包含tlr9的內體被募集到包含內化BCR -抗原復合物的自噬體中,盡管這種共定位被3-MA消除。與單用抗IgM相比,與CpG DNA結合的抗IgM超激活B細胞,當通過破壞微管功能來阻斷TLR9募集到自噬體時,這種疊加效應被消除。因此,自噬似乎在將核酸抗原傳遞給核內體TLRs中起著重要作用,可能會損害對自身和非自身核酸的區(qū)分。
直觀地看,自噬在維持PC活力方面的作用應該可以擴展到自我反應性PC。雖然與健康對照相比,狼瘡小鼠的PC自噬水平沒有明顯上調,但它在小鼠實驗性狼瘡的病理過程中發(fā)揮了重要作用。在成熟B細胞中有條件缺失Atg5的小鼠中,抗dsDNA IgM水平與野生型小鼠相似,而抗dsDNA IgG水平較低。脾臟B細胞庫,包括不同B細胞亞群的比例和生發(fā)中心的出現,在很大程度上不受自噬缺失的影響,盡管骨髓LLPCs被清除??傊@些結果表明,自噬對自身免疫中的早期B細胞活化作用很小,但在確保自身反應性pc的長期生存方面很重要。有人提出,SLPC的存活率可能在缺乏自噬的情況下受到損害,但可以通過增加的補充來補償。重要的是,自噬缺乏也可能減少記憶B細胞的間隔。