TWIST1是白血病干細(xì)胞重要調(diào)控因子

混合譜系重排急性髓系白血?。?/span>MLL-r AML）中常見的亞型是MLL-AF9 AML，具有高度侵襲性?；颊呔徑饴实?，易復(fù)發(fā)，生存期短，目前尚無有效治療手段[1]。MLL-AF9融合蛋白可通過表觀遺傳學(xué)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控誘導(dǎo)造血干祖細(xì)胞干性相關(guān)基因的異常表達(dá)，使之轉(zhuǎn)化成為白血病干細(xì)胞（LSC）[2]。LSC是一小群具有自我更新能力的細(xì)胞群體，是導(dǎo)致白血病發(fā)生、復(fù)發(fā)和耐藥的主要原因[3]。MLL-AF9重要的靶基因是 HOXA9 及輔助因子MEIS1和PBX3, 它們在 MLL-AF9 AML發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但三者單獨(dú)存在均不能誘發(fā)AML[4]。目前為止，MLL-AF9 AML的發(fā)生進(jìn)展機(jī)制，LSC的調(diào)控機(jī)制，尚未完全闡明。

該研究首揭示轉(zhuǎn)錄因子TWIST1在MLL-AF9 AML的LSC中高表達(dá)及其高表達(dá)調(diào)控機(jī)制，證實(shí)TWIST1是調(diào)節(jié)LSC功能的重要因子，發(fā)現(xiàn)TWIST1是一個(gè)新的HOXA9輔助因子，為闡明MLL-AF9 AML發(fā)病機(jī)制提供新線索。

該研究證實(shí)TWIST1在MLL-AF9 LSC中具有極高的表達(dá)水平，且它的高表達(dá)是由KDM4C基因通過降低組蛋白H3賴氨酸9三甲基化修飾（H3K9me3）水平所調(diào)控。TWIST1是LSC維持存活、靜息態(tài)和自我更新能力所必需的，促進(jìn)MLL-AF9融合蛋白介導(dǎo)的AML的發(fā)生和進(jìn)展。隨后，該研究通過質(zhì)譜分析、免疫共沉淀以及GST pull-down實(shí)驗(yàn)首報(bào)道TWIST1和HOXA9存在直接相互作用，并共同誘導(dǎo)急性髓系白血病發(fā)生。該研究利用轉(zhuǎn)錄組測序證實(shí)TWIST1通過直接轉(zhuǎn)錄激活WNT5a/RAC1通路來調(diào)控LSC功能。

綜上，該研究有助于深入理解MLL-AF9 AML發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的臨床治療靶點(diǎn)提供重要理論依據(jù)。馬小彤課題組是早研究TWIST1在造血調(diào)控中作用的實(shí)驗(yàn)室之一，近年來發(fā)表了關(guān)于TWIST1在異常、正常造血以及造血微環(huán)境方面作用的系列研究進(jìn)展。