免疫識別理論的演變
文章來源：維科網發(fā)布日期：2024-12-14瀏覽次數(shù)：2 免疫系統(tǒng)的進化是為了保護宿主免受病原體、腫瘤和毒素的侵害，并促進組織修復。為了應對宿主每天面臨的威脅，免疫系統(tǒng)必須識別并阻止或減輕來源廣泛的攻擊物，保護自身結構（即必須有自我耐受性）和外來非攻擊物（即必須對共生和互惠生物有耐受性）。此外，免疫系統(tǒng)還會對過去的攻擊物反應更快、更強、更特異，這一特征被稱為免疫記憶。 目前，克隆選擇理論（CST）是當前用于解釋免疫識別和免疫記憶的基礎和核心。然而，CST對許多問題，比如自身免疫耐受的局限、抗原變異和多樣性以及交叉反應等無法做出完美解釋。在過去的幾十年里，人們對CST理論做出了擴展和修改并提出新的理論，以解釋一些新的實驗證據(jù)，例如抗原呈遞細胞（APCs）、T細胞和B細胞之間的相互作用、T細胞無能以及佐劑誘導免疫反應。雖然到目前為止，還沒有一個提出的理論能夠完全解釋免疫現(xiàn)象的全部，但免疫識別理論的發(fā)展已經極大地促進我們對免疫學和相關疾病的認知，也將推動自身免疫、腫瘤免疫藥物以及疫苗的開發(fā)。 克隆選擇理論 克隆選擇理論的前提是，在生理條件下，免疫系統(tǒng)能夠耐受自身成分，并通過調節(jié)淋巴細胞的數(shù)量、類型、成熟程度和反應閾值來產生對外來抗原的免疫力。淋巴細胞由于其抗原結合受體上存在獨特的可變區(qū)而具有抗原特異性。免疫球蛋白（Ig）和T細胞受體（TCR）是兩種類型的抗原結合受體，分別定義了兩種主要類型的淋巴細胞，即B細胞和T細胞。 CST早由Burnet于1957年提出，它基于Jerne的自然選擇理論和類似于Talmage提出的概念。CST解釋了免疫系統(tǒng)如何對抗原作出反應并形成記憶：（A）每個淋巴細胞及其克隆后代都攜帶一個抗原結合受體的單一克隆，該克隆具有獨特的特異性，是由基因片段的重組和抗原結合受體可變區(qū)的突變隨機產生的；（b） 抗原結合受體誘導細胞活化、增殖和分化，否則不會活化；（c） 被招募的細胞負責對抗感染或癌細胞，并產生處于休眠狀態(tài)的記憶細胞，該記憶細胞準備在與抗原進一步接觸時被再活化；（d）在初級淋巴器官的個體發(fā)育過程中，攜帶自身分子受體的淋巴細胞都會被清除，或者在外周受到其他機制的抑制。根據(jù)一個假設，可以得出結論，根據(jù)CST，免疫系統(tǒng)通過不檢測或在意外檢測時忽略自身分子來區(qū)分自我和非自我。 然而，CST并沒有完全解釋以下免疫現(xiàn)象：（一）T和B細胞的陽性選擇；（ii）天然自身抗體和天然自身免疫；（iii）致病性抗原的低劑量和高劑量耐受性；（iv）無能；（v） 需要佐劑和T細胞-B細胞協(xié)同誘導免疫反應；（vi）獨特型網絡。 雙信號理論 Bretscher和Cohn的“兩個信號”/“抗原的關聯(lián)識別”理論接受了大多數(shù)CST框架，包括自我-非自我辨別的需要，但認為淋巴細胞激活有以下限制：（i）為了被激活，淋巴細胞必須接收兩個信號：來自其抗原結合受體的信號1和來自效應調節(jié)細胞（T輔助細胞）的信號2，效應調節(jié)細胞“告訴”第一個細胞其行為應該是什么；（ii）如果淋巴細胞僅接收信號1，則其無法激活。因此，對自身抗原具有特異性的新出現(xiàn)的克隆將通過接收信號1立即失活，這解釋了無能的機制和必要性，這一理論主要基于實驗證據(jù)。 然而，雙信號理論并不能解釋以下現(xiàn)象：（a）過繼轉移到主要組織相容性復合體（MHC）缺陷個體的幼稚T細胞壽命縮短；（b） 成熟B細胞和T細胞中細胞表面Ig或TCRα鏈基因的有條件敲除也會導致細胞快速消除；（c） 骨髓中的B細胞輸出大大超過了存活進入幼稚B細胞再循環(huán)池的細胞數(shù)量；（d） 缺乏或存在寡克隆B細胞的小鼠TCR Vβ多樣性大大降低，注射多克隆而非單克隆、Ig或Fab片段可以恢復T細胞多樣性；（e） 健康個體中存在“病理性”抗自身T和B細胞，如抗dsDNA和類風濕因子，以及在感染或非特異性炎癥期間其滴度的增加；（f） 獨特型網絡。 陌生人與危險信號理論 Janeway和Matzinger的模型也接受了大多數(shù)CST模式，并基于雙信號模型。然而，他們假設刺激免疫反應的主要因素是通過先天免疫機制識別“危險”或“陌生人”信號以及抗原。APC通過模式識別受體（PRRs）識別這種“危險”或“陌生人”信號，一旦激活，APC向淋巴細胞提供信號2。因此，根據(jù)陌生人/危險信號理論，免疫系統(tǒng)進化為區(qū)分自我和傳染性非自我，免疫系統(tǒng)的破壞性效應器功能僅針對危險因素。更具體地說，APC中存在的PRRs對病原體相關分子模式（PAMP）的識別將激活這些細胞，然后這些細胞將吞噬和處理病原體，并將相關的MHC肽呈遞給幼稚T細胞。 Janeway關鍵性地假設PAMP在本質上是非自我的。然而，后來的研究表明，自身分子也可以激活PRRs，PAMPs也存在于非感染性生物體中，如正常的腸道菌群。因此，Janeway關于“陌生人”只存在于傳染性非自我中的假設并不成立。為了解決這個問題，Matzinger聲稱，免疫反應不僅是由外來分子觸發(fā)的，而且是由“來自受損細胞的內源性細胞警報信號”觸發(fā)的。因此，如果自身成分發(fā)出危險信號（如細胞壓力或破壞），它們可能會引發(fā)免疫反應；如果非自身成分不危險（例如胎兒或共生細菌），則可以耐受。此外，危險信號理論還聲稱，在存在危險的情況下發(fā)生的自身免疫不會持續(xù)，因為在危險信號消除后，外周耐受機制將迅速啟動以控制免疫系統(tǒng)。 然而，反對危險信號理論的人認為，危險的概念是擬人化的，沒有得到很好的定義。例如，細胞可以因壞死而死亡，而不會對生物體的組織造成損傷，并且可以對無害抗原（如過敏原或食物抗原）產生免疫反應。此外，如果免疫系統(tǒng)使用物理因素（注射途徑、濃度、聚集、定位等）或PRRs作為觸發(fā)免疫反應的主要決定因素，它就無法做出抗原特異性免疫反應所需的軀體選擇決定。損傷是由免疫系統(tǒng)本身引起的，然后生物體很容易進入無限的免疫激活正反饋回路。 功能識別理論 功能識別理論是危險信號理論的延伸，該理論提出免疫識別可以在沒有抗原特異性結構識別的情況下發(fā)生。在識別出攻擊行為后，免疫系統(tǒng)會觸發(fā)效應機制來維持體內平衡。根據(jù)免疫細胞活化和細胞因子釋放的特征，將反應分為Th1、Th17或Th2型。Th2反應由蠕蟲、毒素和過敏原誘導，由先天2型淋巴細胞和CD41 Th2細胞協(xié)調，產生細胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13。Th2免疫原不具有共同的結構特征，似乎不能被PRRs直接識別。功能識別理論提出，Th2免疫原通過其功能特性被識別，例如促進損傷相關分子模式的釋放和激活感覺神經元的能力。因此，具有相同性質（蛋白酶、碳水化合物活性酶、配體結合蛋白等）但結構不同的Th2抗原會引發(fā)相同的免疫反應。 然而，功能識別理論存在不確定性，例如缺乏內在佐劑性的抗原如何產生適應性Th2免疫反應？先天性和適應性2型反應如何在體內被不同地激活？以及屏障部位的功能識別如何誘導組織駐留記憶？并且這種記憶在炎癥后會持續(xù)變化。 連續(xù)性準則 Pradeu和Carosella設計了“連續(xù)性準則”，試圖更好地解釋有悖于“自我-非自我”辨別的免疫原性概念。CST根據(jù)對外來物的識別解釋了為什么以及何時發(fā)生免疫反應，然而，CST的自我概念并不能解釋為什么自我成分經常引發(fā)免疫反應，而許多外來成分被生物體耐受。為了解決這個問題，他們提出免疫系統(tǒng)耐受一組內源性和外源性抗原，每天以一定的頻率與這些抗原接觸，免疫反應是由這些抗原模式的不連續(xù)性引發(fā)的。不連續(xù)性被定義為：[1]某種抗原數(shù)量的變化；[2] 新抗原和系統(tǒng)已經適應的抗原之間的分子差異程度；以及[3]新抗原模式的出現(xiàn)速度（接觸頻率的變化）。因此，連續(xù)性標準與自我-非自我理論的區(qū)別在于，免疫原性標準不是抗原的來源，而是相關組織的變化速度。 然而，這個理論潛在的問題是，連續(xù)性準則在定義觸發(fā)免疫反應的“抗原模式改變”的構成方面缺乏特異性。此外，連續(xù)性準則仍需要更多的實證驗證，以證明其在不同免疫背景下的有效性和適用性。 獨特性網絡理論 在20世紀60年代初，兩個獨立的研究小組表明，抗體也可以作為抗原發(fā)揮作用，引發(fā)針對其可變區(qū)域的特異性Igs的產生。然后創(chuàng)造了獨特型和抗獨特型，分別指代免疫球蛋白可變區(qū)上的抗原決定簇和針對這些結構的抗體。 十年后，Jerne提出了“免疫網絡假說”，該假說認為，識別其他免疫球蛋白不同部分的抗免疫球蛋白的存在將使網絡中生物體的所有淋巴細胞相互連接。當時，Jerne根據(jù)每個人能識別的Ig可變區(qū)部分預測了兩種抗獨特型抗體子集。一個子集將針對不負責抗原結合的獨特位，稱為抗獨特型集。另一個子集將針對與抗原結合位點重疊的獨特位，因此，其獨特位類似于抗原的構象結構。Jerne將第二個子集稱為抗原的“內部圖像”。已經表明，內部圖像不僅在形狀上而且在功能上都與抗原相似，在某些實驗條件下，它們可以刺激針對抗原的特異性抗體的產生。此外，Jerne提出，獨特型網絡理論（INT）將是解釋免疫前庫選擇、自然自身免疫、記憶和外周耐受的關鍵，因為抗抗體的反饋控制足以在不與抗原接觸的情況下確定和維持免疫庫，并抑制自身免疫性疾病的發(fā)展。因此，對于INT，耐受性和免疫反應是網絡的特性，當與抗原接觸時，它能夠控制具有自身獨特型的克隆，并激活其他抗原特異性的克隆。 INT引入的系統(tǒng)網絡視圖也允許在免疫系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)之間進行比較。免疫系統(tǒng)和神經系統(tǒng)之間的相似性在成分水平上似乎，但在系統(tǒng)行為水平上卻很強。兩者都構成了由大量相互連接的細胞組成的網絡，這些細胞通過刺激和抑制相互作用相互連接；這兩個系統(tǒng)遍布全身，可以對各種各樣的環(huán)境刺激做出反應；兩者都能區(qū)分自成分和非自成分；神經元和淋巴細胞都表達神經遞質和Ig表基因家族（如TCR）的基因；值得注意的是，這兩個系統(tǒng)都能夠學習（記憶），而不能通過遺傳機制將獲得的信息直接傳遞給下一代。由于這些相似之處，自20世紀70年代初以來，許多INT信徒一直在提出，理解免疫系統(tǒng)的進展可能會為理解大腦帶來新的想法。 然而， INT的反對者強調了以下幾點問題：（a）它沒有提供詳細的機制來解釋免疫系統(tǒng)如何對抗原做出反應；（b） 它沒有說明在T和B細胞個體發(fā)育、無能、自然自身免疫、背景（注射途徑、佐劑等）和先天免疫（樹突狀細胞、PRRs等）中的陽性和陰性選擇在免疫反應中的作用；（c） 沒有提出任何機制來確保INT工作所需的高連接級別，并且無法調節(jié)未連接的克??；（d） 在小鼠中注射抗體并不總是產生抗獨特型抗體；（e） 該理論并沒有導致其在免疫學方面提出的任何實際改進，例如使用內部圖像開發(fā)疫苗。 INT的繼承者們對INT進行了擴展和修正，他們試圖解決原始理論中沒有解釋的問題。然而，INT的所有這些后驗理論發(fā)展都是使用系統(tǒng)方法進行的，在細胞或分子免疫學水平上沒有提出可測試的機制。 完全性概念 Coutinho創(chuàng)造了“完全”一詞來解釋抗體庫的形成和網絡的高度連接性。對他來說，獨特位之間的交叉反應性是如此之高，以至于每個細胞都會被至少另一個細胞識別，每個抗原都會在系統(tǒng)中找到一個交叉反應的獨特位。這種高連接性將產生一個完整的免疫庫，能夠識別所有自身和非自身抗原。然而，Coutinho的哲學完全性概念是不可檢驗的。Langman和Cohn認為，“完全”一詞只能意味著無限，由于小鼠只有大約108個淋巴細胞，其受體庫不能是無限的。此外，他們指出，高交叉反應性無助于這一論點，因為如果一個結合位點對很多不同的分子都有親和力，那么它就沒有真正意義上的特異性。此外，由于可證偽性是將科學與非科學區(qū)分開來的一個劃分標準，因此可以認為，不可檢驗的完全性概念也是不科學的。 對稱網絡理論 “對稱網絡理論”早由霍夫曼于1975年提出，并在接下來的幾年里進行了修改，以適應新的實驗證據(jù)。對稱網絡理論修改了Jerne的各種抗獨特型抗體，認為對于可以形成免疫反應或耐受的每種抗原，免疫系統(tǒng)中都存在兩組相應的獨特型：（a）通過互補相互作用（互補圖像）識別抗原的獨特型；（b） 識別抗原抗體可變區(qū)的獨特型，因此在功能上與抗原相似（內部圖像）。換句話說，只有當抗原與至少一個獨特位基因相似時，它才是抗原。從這一假設中可以得出，免疫系統(tǒng)只會識別、處理和響應系統(tǒng)中編碼為內部/互補圖像集的抗原，獨特型網絡是決定免疫庫大小和多樣性的一個因素。 認知范式 Cohen提供了一種處理自身免疫的替代范式。他的“認知范式”基于INT和二階控制論原理，即任何收集和處理信息的系統(tǒng)都會通過對其主體的內部表示來有效地完成工作。他還認識到克隆選擇的發(fā)生，以及在鍛造免疫系統(tǒng)中重要的力量是由傳染性病原體施加的力量，但他認為免疫系統(tǒng)的目的是提高生物體對環(huán)境的適應性，而不是區(qū)分自我和非自我或對抗危險。 Cohen的認知范式可以概括為以下假設：（i）病原體、自身和炎癥背景的原始內部表征在基因組中編碼，獨立于淋巴細胞的抗原受體（例如toll樣受體、細胞因子和補體成分）；（ii）APC使用這些受體（原始內部表征）來感知抗原；（iii）APC分解抗原，以破壞分子噪聲，并將淋巴細胞的注意力集中在與背景一起呈現(xiàn)給它們的特定分子信號上；（iv）淋巴細胞庫是在體細胞上產生的，但在個體發(fā)育過程中形成，以記錄后來的抗原體驗，并不旨在產生自我耐受。因此，它可能包括對一些自我識別細胞的積極選擇，以及對不識別自我的細胞的消極選擇；（v） 在早期發(fā)育階段，母親還通過胎盤和乳汁轉移抗體和細胞，為后代的淋巴細胞庫提供直接外部環(huán)境和自身的圖像；（vi）背景和感染的種系圖像、自我圖像和母親對環(huán)境的圖像構成了一個參考點，定義了系統(tǒng)應該尋找和記住哪些抗原；（vii）該系統(tǒng)由至少三個不同的相互連接的網絡組成：先天免疫細胞（APC、補體、自然殺傷細胞等）、T細胞和B細胞。這三個細胞網絡共同作用，就像大腦或計算機一樣，使用并行處理來分析接觸時病原體的不同特征，并作為一個團體決定做出何種反應。 認知范式也沒有提供細胞或分子水平的詳細機制，解釋免疫系統(tǒng)如何處理抗原并整合其背景以產生免疫反應，無能在認知過程中的作用是什么，以及免疫記憶是如何形成和儲存的。免疫反應無疑是多因素的、復雜的和情境性的，但免疫學家需要的是一個合適的解釋和預測框架來設計和進行研究。 小結 在這里，我們回顧了當今主導免疫學框架的主要理論和假設。所提出的大多數(shù)概念有助于對這一科學領域的基本理解，并有助于更好地理解自身免疫性疾病和癌癥治療的疾病病理生理學和臨床進展。然而，完全了解免疫系統(tǒng)對人類的潛在益處仍然遠遠超出了我們目前的能力范圍。 大多數(shù)實驗免疫學家都同意這樣的觀點，即不需要一個事實或概念適用于所有可能的情況。此外，同一問題可能有多種解決方案，有時進化已經測試并指導了同一生物體中存在多種解決方案。因此，免疫學史上充滿了兩種對立理論被證明部分正確的例子。一個很好的例子是Ehrlich和Metchnikoff的發(fā)現(xiàn)之間的明顯對立，這引發(fā)了“二分法思維”，以發(fā)現(xiàn)免疫反應是先天的還是適應性的，或是細胞的還是體液的。 到目前為止，我們有很好的理論來解釋免疫學在微觀層面上是如何起作用的。我們可以詳細描述抗原是如何被免疫系統(tǒng)識別的，以及它是如何觸發(fā)效應器反應的。然而，我們并沒有在同一水平上理解更一般的問題，比如當宿主接觸到病原體、毒素或過敏原時，他會對哪些抗原做出反應或耐受。這表明，免疫學需要一個更一般的理論來解釋免疫系統(tǒng)的整體行為，類似于物理學的“統(tǒng)一理論”。這一理論可能是未來新的實驗證據(jù)衍生出的全新概念的產物，讓我們期待未來能給我們答案。
