TP53/P53在腫瘤發(fā)生、診斷與靶向藥物治療中的作用

腫瘤基因檢測為什么需要解碼TP53/P53

p53是一個主要的調節(jié)蛋白,參與了各種細胞代謝過程,如凋亡、DNA修復和細胞周期阻滯。p53在人體細胞內以四聚體形式的存在，如果沒有突變，它是人體天然的腫瘤抑制劑，從而免于人體罹患腫瘤。但是由于各種突變的存在，50%的腫瘤患者喪失了以上功能。佳學基因解碼發(fā)現(xiàn)在人體中多種p53狀態(tài),腫瘤基因解碼的功能之一是將將p53的狀態(tài)與腫瘤對治療的反應及臨床結果關聯(lián)起來，因此對p53的調控途徑的解碼雖然復雜但必不可少。

除突變位點和區(qū)域外，腫瘤基因解碼還發(fā),p53同型異構體的表達模式可能在規(guī)范和癌細胞對各種壓力做出反應中起關鍵作用。人類TP53基因至少編碼12種p53同型異構,它們通過替代性起始翻譯、使用替代性啟動子和替代性剪切在正常組織中產生。基因解碼認為變異p53聚合體的形成可能與癌癥發(fā)生相關,因為它導致了失活(LoF)、優(yōu)勢負(DN)和獲得功能(GoF)的效應。由于不同的同型體或p53的聚合狀態(tài)可能影響腫瘤發(fā)生,本綜述旨在檢查p53同型體和聚合與癌癥的相關性。

腫瘤發(fā)生中需要對TP53基因所作的解讀：

截至到2023年10月17日。數(shù)據庫記錄中的移碼突變?yōu)?51個。存在明確解讀依據的只有295個，而沒有明確解讀和注釋的高達64個。至少由基因解碼列出的超過2200個移碼突變未在數(shù)據庫中列出，單是對這一種突變類型的解讀和分析，基因解碼技術是數(shù)據庫比對技術的7倍以上。

基因解碼對腫瘤基因TP53的更深層次的解碼

除了包括基因位點突變，多態(tài)性分析，拷貝數(shù)分析及基因相互作用分析以外，基因解碼還關注了P53蛋白的同形異構體。根據腫瘤患者的基因分析，如果只關注基因序列的突變，只在25%的癌性腫瘤中檢測到TP53_基因的突變，這說明還有其他可影響p53活性的因素參與了腫瘤的發(fā)生與轉移惡化。p53同型體的過度表達或失調可解釋癌癥的發(fā)生,因為它們可以抑制典型p53的功能。如果p53失活,本應死亡的DNA損傷細胞可以存活下來并引起癌癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)在不同癌癥中p53同型體存在異常表達。p53同型體可看作細胞內的微處理器,因為它們微調人體生殖細胞和體細胞中的p53途徑,使人體能夠維持基因組穩(wěn)定性,直到成熟甚至更長時間。除了Δ133p53β同型體(截至2010年未在正常組織中發(fā)現(xiàn))外,所有p53同型體均可在癌癥和正常組織中檢測到。突變和同型體互相作用并改變癌癥的結果。Δ133p53或p53γ分別克服卵巢癌或乳腺癌中突變p53的不良影響。對基因檢測的分析，除了基因突變序列外，對同型體的分析，從另一個方面增加腫瘤基因檢測及靶向藥物尋找的準確性。