TP53/P53在腫瘤發(fā)生、診斷與靶向藥物治療中的作用

腫瘤基因檢測為什么需要解碼TP53/P53

p53是一個(gè)主要的調(diào)節(jié)蛋白,參與了各種細(xì)胞代謝過程,如凋亡、DNA修復(fù)和細(xì)胞周期阻滯。p53在人體細(xì)胞內(nèi)以四聚體形式的存在，如果沒有突變，它是人體天然的腫瘤抑制劑，從而免于人體罹患腫瘤。但是由于各種突變的存在，50%的腫瘤患者喪失了以上功能。佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)在人體中多種p53狀態(tài),腫瘤基因解碼的功能之一是將將p53的狀態(tài)與腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)及臨床結(jié)果關(guān)聯(lián)起來，因此對(duì)p53的調(diào)控途徑的解碼雖然復(fù)雜但必不可少。

除突變位點(diǎn)和區(qū)域外，腫瘤基因解碼還發(fā),p53同型異構(gòu)體的表達(dá)模式可能在規(guī)范和癌細(xì)胞對(duì)各種壓力做出反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。人類TP53基因至少編碼12種p53同型異構(gòu),它們通過替代性起始翻譯、使用替代性啟動(dòng)子和替代性剪切在正常組織中產(chǎn)生?；蚪獯a認(rèn)為變異p53聚合體的形成可能與癌癥發(fā)生相關(guān),因?yàn)樗鼘?dǎo)致了失活(LoF)、優(yōu)勢負(fù)(DN)和獲得功能(GoF)的效應(yīng)。由于不同的同型體或p53的聚合狀態(tài)可能影響腫瘤發(fā)生,本綜述旨在檢查p53同型體和聚合與癌癥的相關(guān)性。

腫瘤發(fā)生中需要對(duì)TP53基因所作的解讀：

截至到2023年10月17日。數(shù)據(jù)庫記錄中的移碼突變?yōu)?51個(gè)。存在明確解讀依據(jù)的只有295個(gè)，而沒有明確解讀和注釋的高達(dá)64個(gè)。至少由基因解碼列出的超過2200個(gè)移碼突變未在數(shù)據(jù)庫中列出，單是對(duì)這一種突變類型的解讀和分析，基因解碼技術(shù)是數(shù)據(jù)庫比對(duì)技術(shù)的7倍以上。

基因解碼對(duì)腫瘤基因TP53的更深層次的解碼

除了包括基因位點(diǎn)突變，多態(tài)性分析，拷貝數(shù)分析及基因相互作用分析以外，基因解碼還關(guān)注了P53蛋白的同形異構(gòu)體。根據(jù)腫瘤患者的基因分析，如果只關(guān)注基因序列的突變，只在25%的癌性腫瘤中檢測到TP53_基因的突變，這說明還有其他可影響p53活性的因素參與了腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移惡化。p53同型體的過度表達(dá)或失調(diào)可解釋癌癥的發(fā)生,因?yàn)樗鼈兛梢砸种频湫蚿53的功能。如果p53失活,本應(yīng)死亡的DNA損傷細(xì)胞可以存活下來并引起癌癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)在不同癌癥中p53同型體存在異常表達(dá)。p53同型體可看作細(xì)胞內(nèi)的微處理器,因?yàn)樗鼈兾⒄{(diào)人體生殖細(xì)胞和體細(xì)胞中的p53途徑,使人體能夠維持基因組穩(wěn)定性,直到成熟甚至更長時(shí)間。除了Δ133p53β同型體(截至2010年未在正常組織中發(fā)現(xiàn))外,所有p53同型體均可在癌癥和正常組織中檢測到。突變和同型體互相作用并改變癌癥的結(jié)果。Δ133p53或p53γ分別克服卵巢癌或乳腺癌中突變p53的不良影響。對(duì)基因檢測的分析，除了基因突變序列外，對(duì)同型體的分析，從另一個(gè)方面增加腫瘤基因檢測及靶向藥物尋找的準(zhǔn)確性。