肝細(xì)胞癌新靶向治療策略

研究揭示了YTHDF2在HCC預(yù)后和靶向治療中的潛在應(yīng)用，靶向YTHDF2可能為HCC治療提供新的聯(lián)合治療策略。

研究背景

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第三大導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的原因。HCC患者通常在晚期被診斷，無法進(jìn)行治性手術(shù)。在過去的幾十年中，已經(jīng)開發(fā)了包括酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的系統(tǒng)治療方法，以延長HCC患者的生存時(shí)間。然而，HCC的預(yù)后仍然不盡如人意，并且闡明HCC形成和進(jìn)展的分子機(jī)制以及開發(fā)新的有效治療靶點(diǎn)仍然具有挑戰(zhàn)性。

YTH N6-甲基腺苷RNA結(jié)合蛋白2（YTHDF2）是早發(fā)現(xiàn)的m6A閱讀器，它通過識別m6A修飾并通過其N末端101-200個氨基酸結(jié)合CCR4-NOT脫腺苷酸酶復(fù)合物來降解目標(biāo)mRNA。YTHDF2還可以以HRSP12依賴的方式結(jié)合到m6A修飾的mRNA上，導(dǎo)致RNase P/MRP（核糖核酸內(nèi)切酶）剪切。靶向YTHDF2可以作為一種抑制癌癥并增強(qiáng)抗腫瘤治療效果的策略。然而，YTHDF2在HCC治療中的價(jià)值尚未得到充分探索。

研究進(jìn)展

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)YTHDF2通過三甲基化組蛋白H3賴氨酸4 (H3K4me3)和H3賴氨酸27乙?；?/span>(H3K27ac)修飾其啟動子區(qū)域異常增強(qiáng)表達(dá)，YTHDF2表達(dá)升高提示HCC患者預(yù)后不良。YTHDF2募集真核翻譯起始因子3亞單位B (eIF3b)，促進(jìn)m6A修飾的ETS變體轉(zhuǎn)錄因子5 (ETV5) mRNA的翻譯，從而增強(qiáng)PD-L1介導(dǎo)的免疫逃逸和VEGFA介導(dǎo)的血管生成。在原位肝癌動物模型中，利用具有肝癌親和力的脂質(zhì)體靶向YTHDF2成功地抑制了肝癌的生長和轉(zhuǎn)移。

研究結(jié)果

綜上所述，研究揭示了YTHDF2在HCC預(yù)后和靶向治療中的潛在應(yīng)用，靶向YTHDF2可能為HCC治療提供新的聯(lián)合治療策略。