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經(jīng)治EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者新型系統(tǒng)療法

文章來(lái)源:健康界發(fā)布日期:2023-09-20瀏覽次數(shù):51

EGFR-TKI是攜帶EGFR突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。然而,治療一段時(shí)間后,耐藥性不可避免地發(fā)生。鉑類化療是接受EGFR-TKI治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,但其療效有限。經(jīng)大量治療的EGFR突變NSCLC患者的管理亟需新的治療方案。近日,廣東省肺癌研究所的吳一龍教授團(tuán)隊(duì)在Ther Adv Med Oncol期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于經(jīng)TKI治療的EGFR突變NSCLC患者的新型系統(tǒng)療法的綜述。

EGFR依賴性耐藥機(jī)制患者的治療策略

雖然第三代EGFR-TKI(包括奧希替尼、拉澤替尼、阿美替尼和伏美替尼)在有或無(wú)T790M突變(常見于接受第一代或第二代EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的患者)的激活性EGFR突變患者中顯示出了較好的療效,但這些患者在疾病進(jìn)展后可選擇的治療方案很少。常見的獲得性靶內(nèi)EGFR-TKI耐藥突變是EGFR C797S,約占接受奧希替尼二線治療的患者的15%和接受奧希替尼一線治療的患者的7%。無(wú)論是否使用EGFR-TKI治療,EGFR C797S的激活可導(dǎo)致下游絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路的持續(xù)激活,目前尚無(wú)批準(zhǔn)的靶向治療藥物。既往研究表明,對(duì)于同時(shí)攜帶EGFR T790M和反式C797S突變的患者,再次使用第一代EGFR-TKI聯(lián)合第三代EGFR-TKI僅有短暫的臨床改善,中位PFS1.5~3.0個(gè)月。幾種旨在克服EGFR C797S耐藥的第四代EGFR-TKI對(duì)這些患者顯示出令人鼓舞的療效。

BLU-945BLU-945是一種選擇性第四代EGFR-TKI,旨在靶向常見的激活性和靶內(nèi)耐藥突變,如EGFR C797ST790M

盡管存在EGFR T790MC797S突變,但BLU-945仍可抑制EGFR信號(hào)激活。臨床前數(shù)據(jù)表明,BLU-945對(duì)C797ST790M突變的選擇性比野生型基因高450倍以上。在奧希替尼耐藥細(xì)胞系來(lái)源的腫瘤異種移植瘤和患者來(lái)源的異種移植瘤模型中,BLU-945單藥治療或與奧希替尼聯(lián)合治療均顯示出抗腫瘤活性?;?/span>BLU-945的藥理學(xué)活性,一項(xiàng)正在進(jìn)行的I/II期人體研究(SYMPHONY,NCT04862780)旨在評(píng)估BLU-945作為單一療法或與奧希替尼聯(lián)合治療奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC患者的耐受性和抗腫瘤活性。截至202217日,該試驗(yàn)納入了33例患者,其中大多數(shù)既往接受過(guò)三線以上治療。初步分析顯示BLU-945總體耐受性良好,無(wú)4級(jí)或5級(jí)不良事件(AEs)報(bào)告。1例患者出現(xiàn)3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高,停藥后緩解。接受BLU-945治療患者的循環(huán)腫瘤DNActDNA)減少。BLU-945劑量的增加與更大的腫瘤縮小相關(guān)。這些初步結(jié)果表明,在接受過(guò)大量治療的EGFR突變NSCLC患者中,BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療具有安全、有前景的抗腫瘤活性。更大樣本的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。

BLU-701BLU-701是另一種腦穿透性、可逆的下一代EGFR-TKI,旨在克服奧希替尼耐藥的EGFR C797S突變。無(wú)論是否存在EGFR C797S耐藥突變,BLU-701都能強(qiáng)烈抑制EGFR 19delL858R突變。

在一項(xiàng)臨床前研究中,BLU-701顯示出對(duì)EGFR自磷酸化的持久抑制和腫瘤減小作用。HARMONY試驗(yàn)(NCT05153408)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的I/II期人體研究,旨在既往接受過(guò)治療的EGFR突變NSCLC患者中,評(píng)估BLU-701單藥治療或與奧希替尼或化療聯(lián)用的安全性和抗腫瘤活性。目前,這項(xiàng)研究正在招募接受一線或多線EGFR-TKIs治療的轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者。接受I期劑量遞增的患者將被分配到三個(gè)不同的治療組:1A部分(BLU-701單藥治療)、1B部分(BLU-701+奧希替尼)和1C部分(BLU-701+卡鉑和培美曲塞)。在II期單藥治療期間,攜帶獲得性EGFR C797S耐藥突變的患者將接受BLU-701單藥治療。

另一項(xiàng)研究旨在評(píng)估BLU-945BLU-701EGFR L858R/C797S驅(qū)動(dòng)的Ba/F3細(xì)胞系來(lái)源的腫瘤異種移植皮下腫瘤模型中的抗腫瘤活性。給予BLU-945BLU-701單藥治療使腫瘤明顯消退。此外,聯(lián)合使用BLU-945BLU-701可產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤活性和腫瘤消退,因?yàn)檫@些藥物可能覆蓋更廣泛的靶內(nèi)耐藥機(jī)制突變譜。

BBT-176BBT-176可以特異性和非共價(jià)地抑制三重EGFR突變殘基(外顯子19delL858R/T790M/C797S)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示BBT-176Ba/F3工程細(xì)胞和患者來(lái)源的異種移植的EGFR三重突變模型中具有良好的抗腫瘤效果。一項(xiàng)I期研究(NCT04820023)旨在評(píng)估BBT-176在既往接受過(guò)至少一線EGFR-TKI治療的EGFR突變患者中的耐受性和抗腫瘤活性。中期結(jié)果表明,在納入的18例患者中,5例攜帶三重EGFR突變基因(外顯子19del/T790M/C797SL858R/T790M/C797S)。毒性耐受性良好,未發(fā)生停止治療或劑量限制性毒性。2例攜帶三重EGFR突變(外顯子19del/T790M/C797S)的患者腫瘤縮小,其中一例患者顯示腫瘤消退高達(dá)30.3%??傮w而言,本研究的中期結(jié)果表明BBT-176具有初步的抗腫瘤活性,且毒性可接受。目前正在進(jìn)一步探索推的II期劑量。

第四代EGFR-TKIs未解決的臨床問題和前景:

與第三代EGFR-TKIs一樣,靶向EGFR C797S耐藥突變的新型藥物可使患者獲益。理想的第四代EGFR-TKIs不僅應(yīng)靶向EGFR C797S突變,還應(yīng)改善EGFR L858R突變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。然而,目前關(guān)于第四代EGFR-TKIs的數(shù)據(jù)有限。此外,除了EGFR C797S是耐藥機(jī)制外,野生型EGFR基因擴(kuò)增也被描述為第三代EGFR-TKIs治療失敗后的耐藥機(jī)制。然而,關(guān)于EGFR擴(kuò)增患者的數(shù)據(jù)報(bào)道很少。該人群迫切需要有效的治療。

EGFR非依賴性耐藥機(jī)制患者的治療策略

EGFR非依賴性耐藥(也稱為脫靶耐藥)是EGFR-TKI治療期間腫瘤進(jìn)展后的另一個(gè)主要機(jī)制。EGFR非依賴性耐藥涉及多種突變,包括MET擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增和HER2擴(kuò)增。一般來(lái)說(shuō),具有脫靶耐藥性的患者會(huì)接受 EGFR-TKI 聯(lián)合其他靶向耐藥性突變以抑制腫瘤生長(zhǎng)的特定藥物。

MET擴(kuò)增患者的治療策略:

在接受第一代或第二代EGFR-TKIs治療的患者中,5-15%的患者出現(xiàn)獲得性MET擴(kuò)增耐藥,在接受第三代EGFR-TKIs治療的患者中,約20%的患者出現(xiàn)獲得性MET擴(kuò)增耐藥。一項(xiàng)研究表明,EGFR突變NSCLC在第三代EGFR-TKI治療期間發(fā)生進(jìn)展,耐藥機(jī)制為獲得性MET擴(kuò)增,EGFR-TKIsMET-TKIs聯(lián)合治療有效。幾種小分子MET- TKIs(包括卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼)被設(shè)計(jì)用于在EGFR-TKI耐藥的情況下靶向MET擴(kuò)增,這些藥物均顯示出有前景的結(jié)果

總體而言,MET抑制劑(包括卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼)與EGFR-TKIs聯(lián)合治療對(duì)EGFR-TKIs耐藥且攜帶MET變異的患者顯示出令人鼓舞的療效,尤其是對(duì)高水平MET調(diào)節(jié)異常的患者。

攜帶其他旁路介導(dǎo)的耐藥機(jī)制患者的治療策略:

其他旁路介導(dǎo)的耐藥機(jī)制雖然罕見,但也會(huì)在EGFR-TKIs治療EGFR突變肺癌期間導(dǎo)致疾病進(jìn)展。這些機(jī)制包括HER2擴(kuò)增、KRAS擴(kuò)增、CCND1擴(kuò)增和BRAF突變。在一項(xiàng)研究中,在接受第三代EGFR-TKIs治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中,2-7%檢測(cè)到HER2擴(kuò)增。獲得性HER2擴(kuò)增可通過(guò)持續(xù)激活下游通路(如MAPKPI3K通路)導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥。對(duì)于有原發(fā)性HER2變異(包括NSCLC中的HER2擴(kuò)增和HER2突變)的患者,一些ADC藥物顯示出很有前景的療效,包括恩美曲妥珠單抗(TDM1)和德曲妥珠單抗(T-DXd,DS-8201)。與攜帶MET擴(kuò)增的EGFR突變NSCLC患者一樣,奧希替尼聯(lián)合恩美曲妥珠單抗在HER2擴(kuò)增介導(dǎo)耐藥的EGFR突變NSCLC患者中顯示出很有前景的療效。此外,一份病例報(bào)告表明,即使攜帶HER2錯(cuò)義突變的患者對(duì)吉非替尼產(chǎn)生耐藥,EGFR-TKI聯(lián)合吡咯替尼(一種選擇性HER2-TKI)也可達(dá)到持久緩解。這些結(jié)果支持在HER2驅(qū)動(dòng)的EGFR-TKI耐藥情況下使用這種新型藥物進(jìn)行進(jìn)一步研究。

1-3%接受EGFR-TKI治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中發(fā)現(xiàn)了BRAF V600E突變,也是一種耐藥機(jī)制。臨床前和回顧性證據(jù)支持將EGFR-TKIBRAF V600E特異性抑制劑聯(lián)用,以阻斷旁路信號(hào)通路。然而,目前發(fā)布的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)很少。

正在進(jìn)行的IIORCHARD試驗(yàn)是一項(xiàng)基于篩選生物標(biāo)志物的研究,納入了攜帶EGFR突變,并且在奧希替尼一線治療期間發(fā)生疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者。在該研究中,根據(jù)識(shí)別的奧希替尼一線耐藥機(jī)制給予各種聯(lián)合用藥,包括EGFR C797S突變、MET變異、EGFR擴(kuò)增、ALK重排、RET融合和未知的耐藥機(jī)制。本試驗(yàn)的主要目的是解決既往接受過(guò)多種治療的患者所面臨的挑戰(zhàn)。

耐藥機(jī)制未知患者的新型藥物

在服用第三代奧希替尼期間發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中,約有30~50%沒有可識(shí)別的耐藥機(jī)制。以生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療的策略在這些患者中不可行,建議采用鉑類雙藥化療聯(lián)合抗血管生成藥物。此外,新型的治療方法已對(duì)這些患者顯示出初步療效,這些方法包括ADC、雙特異性抗體埃萬(wàn)妥單抗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)。

德帕瑞妥單抗(Patritumab deruxtecan,HER3-DXdU3-1402):德帕瑞妥單抗是一種新型靶向HER3ADC,由通過(guò)基于四肽的可裂解接頭將HER3抗體連接到拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑負(fù)荷上組成。

83%的NSCLCHER3表達(dá),一項(xiàng)I期研究(NCT03260491)表明,在接受過(guò)EGFR-TKI治療的患者中,德帕瑞妥單抗安全有效。數(shù)據(jù)顯示了有前景的結(jié)果,ORR39%95%CI,26.0~52.4%),疾病控制率(DCR)為72%95%CI59~83%),中位PFS8.2個(gè)月(95%CI,4.4~8.3)。德帕瑞妥單抗在有CNS轉(zhuǎn)移的患者中顯示出強(qiáng)效CNS活性,ORR32%,DCR80%,與其在無(wú)CNS疾病患者中的療效相似。此外,在攜帶多種基因耐藥變異的患者中,德帕瑞妥單抗顯示出有前景的臨床療效和可控的安全性。由于在試驗(yàn)中獲得了令人驚訝的結(jié)果,在2021年圣地亞哥世界ADC會(huì)議上,德帕瑞妥單抗被評(píng)為世界ADC獎(jiǎng)“具前景的臨床候選藥物”。這再次證明了DXd-ADC技術(shù)是一項(xiàng)全球性突破。此外,目前HETHENA-Lung01HERTHENA-Lung02試驗(yàn)正對(duì)二線或三線德帕瑞妥單抗治療進(jìn)行全面研究。HER3作為生物標(biāo)志物需要進(jìn)一步探索。

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd,DS-1062):滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2TROP2)是一種跨膜糖蛋白,在NSCLC和其他實(shí)體腫瘤中高表達(dá)。

TROP2過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致生存率低。Datopotamab deruxtecan是一種靶向TROP2ADC,由靶向TROP2的單克隆抗體、新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑和基于四肽的接頭組成。臨床前研究表明,在TROP2陽(yáng)性腫瘤小鼠中,Datopotamab deruxtecan具有良好的抗腫瘤活性。一項(xiàng)關(guān)于Datopotamab deruxtecanI期研究(NCT03401385)表明,在既往接受過(guò)大量標(biāo)準(zhǔn)治療的NSCLC患者中,ORR26%,