靶向，重獲新生｜張翼鷟教授：拉羅替尼開啟兒童腫瘤治療新征程

困境待破——兒童實(shí)體瘤診療和預(yù)后現(xiàn)狀概述

近年來，全球兒童腫瘤的負(fù)擔(dān)逐漸加重。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)提示，預(yù)計(jì)2020年全球0-19歲兒童和青少年中，約有27.9萬例新發(fā)病例；全球兒童腫瘤發(fā)病率為10.9/10萬，死亡率為4.2/10萬；據(jù)估計(jì)，我國每年新發(fā)兒童腫瘤約2.2萬例，0-14歲兒童惡性腫瘤發(fā)病率在近十年中每年增加2.5%1。在0-14歲兒童腫瘤中，大家常見的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤，實(shí)際兒童實(shí)體瘤的占比非常高，達(dá)39%，包括成神經(jīng)細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和肝腫瘤等2。在15-19歲青少年中，非CNS實(shí)體瘤占比高達(dá)52%3。

兒童實(shí)體瘤具有生長迅速、早期即易轉(zhuǎn)移、高?；颊哳A(yù)后差等特點(diǎn)，手術(shù)是兒童實(shí)體瘤的主要治療手段。有數(shù)據(jù)提示，兒童醫(yī)院惡性實(shí)體瘤患兒接受手術(shù)的比例為59.52%，其中有19.32%的患兒接受不止一次手術(shù)，有45.87%的手術(shù)為四級(jí)手術(shù)，手術(shù)治療的難度高、負(fù)擔(dān)大4。此外，放化療會(huì)帶來耳毒性、血液毒性等不良反應(yīng)，會(huì)對(duì)兒童近遠(yuǎn)期健康產(chǎn)生影響。兒童實(shí)體瘤的治療之路任重而道遠(yuǎn)，亟需靶向藥物等新型治療方案，在此背景下，TRK抑制劑拉羅替尼的出現(xiàn)，為兒童患者帶來了福音。

靶向——兒童實(shí)體瘤中NTRK基因融合機(jī)制與檢測(cè)

NTRK基因融合在兒童實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，在嬰兒型纖維肉瘤中的檢出率達(dá)91~99%，在分泌性乳腺癌、先天性中胚層腎瘤中的檢出率均較高；在其他腫瘤中的檢出率較低，其中在多發(fā)性肉瘤中檢出率不足5%5-7。全面的NTRK基因融合檢測(cè)對(duì)腫瘤患者的治療至關(guān)重要，目前有多種基因檢測(cè)方法，如免疫組織化學(xué)法（IHC）、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、熒光原位雜交（FISH）以及二代基因測(cè)序（NGS）。NGS是應(yīng)用多的方法，具有高靈敏度和特異性，可檢測(cè)已知和新型融合，并可同時(shí)評(píng)估多個(gè)靶標(biāo)。
2021年，加拿大兒童TRK診療共識(shí)中，對(duì)兒童肉瘤的NTRK基因融合檢測(cè)，并形成了診療路徑。共識(shí)中指出，當(dāng)發(fā)生TRK融合陽性、非橫紋肌軟組織肉瘤/非特異性梭狀細(xì)胞瘤，可根據(jù)臨床需求選擇是否使用TRK抑制劑進(jìn)行一線治療8。

重獲新生——兒童實(shí)體瘤中NTRK基因融合的治療

拉羅替尼是全球不限瘤種NTRK基因融合靶向藥，適應(yīng)癥覆蓋全年齡段（含嬰幼兒）。拉羅替尼通過阻斷組成性TRK信號(hào)傳導(dǎo)通路及其對(duì)參與細(xì)胞生長和存活的下游通路的過度刺激，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。2022年ASCO大會(huì)上，公布了拉羅替尼用于兒童實(shí)體瘤的臨床研究，顯示出拉羅替尼的良好獲益9。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

該研究納入I/II期SCOUT試驗(yàn)和成人/青少年2期“籃子”試驗(yàn)NAVIGATE研究中共94例非原發(fā)性CNS TRK融合陽性兒童和青少年，其中88例為肉瘤患者，包括7種不同組織學(xué)亞型。研究共分為3個(gè)隊(duì)列，主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。中位既往系統(tǒng)治療線數(shù)為1，66%的患者既往接受過全身治療。

ORR高達(dá)84%，中位PFS超過37個(gè)月，4年OS率高達(dá)93%

截至2021年7月20日數(shù)據(jù)提示，中位至緩解時(shí)間僅為1.8個(gè)月，起效迅速。拉羅替尼治療兒童實(shí)體瘤的ORR高達(dá)84%，其中完全緩解率為25%。2022 ASCO擴(kuò)展數(shù)據(jù)集分析顯示，中位PFS超過37個(gè)月，4年OS率為93%。
拉羅替尼安全性良好

結(jié)果顯示，拉羅替尼的耐受性良好，安全性可控，治療相關(guān)不良事件（TRAE）主要為1-2級(jí)，如發(fā)熱、嘔吐等。

張翼鷟教授介紹了拉羅替尼用于兒童肉瘤新輔助治療的療效。一項(xiàng)研究報(bào)道了SCOUT研究中接受拉羅替尼作為新輔助療法的5例兒科患者的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示，新輔助治療6個(gè)周期后，5例患兒均達(dá)到部分緩解（PR），并成功進(jìn)行后續(xù)手術(shù)治療10。此外，另一項(xiàng)研究提示，拉羅替尼治療兒童實(shí)體瘤，可改善患兒生活質(zhì)量，在≥2歲患兒中，兒童生活質(zhì)量總分值改善比例達(dá)88%11?；诶_替尼的良好獲益，多個(gè)專家共識(shí)拉羅替尼用于NTRK基因融合兒童實(shí)體腫瘤的治療。

中腫經(jīng)驗(yàn)——拉羅替尼治療兒童實(shí)體瘤的病例分享

張翼鷟教授分享了在中山大學(xué)腫瘤防治中心，拉羅替尼治療兒童實(shí)體瘤的經(jīng)驗(yàn)。從數(shù)據(jù)中可以看到，醫(yī)院共入組了11例患者，并列全球第一，其中有3例患者達(dá)完全緩解（CR），總體療效非常好，同時(shí)安全性良好，大多數(shù)不良事件（AE）與藥物無關(guān)。張教授分享了3個(gè)病例，為臨床用藥作參考。

病例一：

病例一為右前臂嬰兒型纖維肉瘤的女嬰，于2021年3月30日入組，用藥1周后腫瘤明顯縮小，用藥1年后，患兒右上肢功能及手功能均可正?；顒?dòng)。從影像學(xué)可以看出，拉羅替尼用藥3天后起效，在用藥14個(gè)療程后獲得CR，目前服藥1年8月余，療效持續(xù)CR。

病例二：

為一間葉源性腫瘤男童，于2020年7月入組，拉羅替尼用藥2周后，腫瘤縮小，用藥2年后，患者持續(xù)PR

病例三：

該患兒在經(jīng)NGS檢測(cè)后，診斷為 NTRK重排間葉型腫瘤，外院手術(shù)后于2020年復(fù)發(fā)，在2020年4月8日入組LOXO-01臨床研究。影像學(xué)結(jié)果顯示，靶病灶達(dá)CR，非靶病灶為PR。

總結(jié)

張翼鷟教授表示，入組的11例患者的獲益非常好，由此可見，拉羅替尼是“異病同治”之路具有里程碑意義的藥物。在兒童NTRK基因融合實(shí)體瘤中，拉羅替尼具有更高緩解、更長生存和更強(qiáng)耐受，是晚期NTRK基因融合兒童實(shí)體瘤患者的首要選擇。