困境待破——兒童實體瘤診療和預后現(xiàn)狀概述
近年來,全球兒童腫瘤的負擔逐漸加重。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)數(shù)據(jù)提示,預計2020年全球0-19歲兒童和青少年中,約有27.9萬例新發(fā)病例;全球兒童腫瘤發(fā)病率為10.9/10萬,死亡率為4.2/10萬;據(jù)估計,我國每年新發(fā)兒童腫瘤約2.2萬例,0-14歲兒童惡性腫瘤發(fā)病率在近十年中每年增加2.5%1。在0-14歲兒童腫瘤中,大家常見的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤,實際兒童實體瘤的占比非常高,達39%,包括成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤和肝腫瘤等2。在15-19歲青少年中,非CNS實體瘤占比高達52%3。
兒童實體瘤具有生長迅速、早期即易轉(zhuǎn)移、高?;颊哳A后差等特點,手術是兒童實體瘤的主要治療手段。有數(shù)據(jù)提示,兒童醫(yī)院惡性實體瘤患兒接受手術的比例為59.52%,其中有19.32%的患兒接受不止一次手術,有45.87%的手術為四級手術,手術治療的難度高、負擔大4。此外,放化療會帶來耳毒性、血液毒性等不良反應,會對兒童近遠期健康產(chǎn)生影響。兒童實體瘤的治療之路任重而道遠,亟需靶向藥物等新型治療方案,在此背景下,TRK抑制劑拉羅替尼的出現(xiàn),為兒童患者帶來了福音。
靶向——兒童實體瘤中NTRK基因融合機制與檢測
NTRK基因融合在兒童實體瘤中廣泛表達,在嬰兒型纖維肉瘤中的檢出率達91~99%,在分泌性乳腺癌、先天性中胚層腎瘤中的檢出率均較高;在其他腫瘤中的檢出率較低,其中在多發(fā)性肉瘤中檢出率不足5%5-7。全面的NTRK基因融合檢測對腫瘤患者的治療至關重要,目前有多種基因檢測方法,如免疫組織化學法(IHC)、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)、熒光原位雜交(FISH)以及二代基因測序(NGS)。NGS是應用多的方法,具有高靈敏度和特異性,可檢測已知和新型融合,并可同時評估多個靶標。
2021年,加拿大兒童TRK診療共識中,對兒童肉瘤的NTRK基因融合檢測,并形成了診療路徑。共識中指出,當發(fā)生TRK融合陽性、非橫紋肌軟組織肉瘤/非特異性梭狀細胞瘤,可根據(jù)臨床需求選擇是否使用TRK抑制劑進行一線治療8。
重獲新生——兒童實體瘤中NTRK基因融合的治療
拉羅替尼是全球不限瘤種NTRK基因融合靶向藥,適應癥覆蓋全年齡段(含嬰幼兒)。拉羅替尼通過阻斷組成性TRK信號傳導通路及其對參與細胞生長和存活的下游通路的過度刺激,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。2022年ASCO大會上,公布了拉羅替尼用于兒童實體瘤的臨床研究,顯示出拉羅替尼的良好獲益9。
試驗設計
該研究納入I/II期SCOUT試驗和成人/青少年2期“籃子”試驗NAVIGATE研究中共94例非原發(fā)性CNS TRK融合陽性兒童和青少年,其中88例為肉瘤患者,包括7種不同組織學亞型。研究共分為3個隊列,主要終點為客觀緩解率(ORR),次要終點包括緩解持續(xù)時間(DOR)無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和安全性。中位既往系統(tǒng)治療線數(shù)為1,66%的患者既往接受過全身治療。
ORR高達84%,中位PFS超過37個月,4年OS率高達93%
截至2021年7月20日數(shù)據(jù)提示,中位至緩解時間僅為1.8個月,起效迅速。拉羅替尼治療兒童實體瘤的ORR高達84%,其中完全緩解率為25%。2022 ASCO擴展數(shù)據(jù)集分析顯示,中位PFS超過37個月,4年OS率為93%。
拉羅替尼安全性良好
結(jié)果顯示,拉羅替尼的耐受性良好,安全性可控,治療相關不良事件(TRAE)主要為1-2級,如發(fā)熱、嘔吐等。
張翼鷟教授介紹了拉羅替尼用于兒童肉瘤新輔助治療的療效。一項研究報道了SCOUT研究中接受拉羅替尼作為新輔助療法的5例兒科患者的臨床結(jié)局,結(jié)果顯示,新輔助治療6個周期后,5例患兒均達到部分緩解(PR),并成功進行后續(xù)手術治療10。此外,另一項研究提示,拉羅替尼治療兒童實體瘤,可改善患兒生活質(zhì)量,在≥2歲患兒中,兒童生活質(zhì)量總分值改善比例達88%11。基于拉羅替尼的良好獲益,多個專家共識拉羅替尼用于NTRK基因融合兒童實體腫瘤的治療。
中腫經(jīng)驗——拉羅替尼治療兒童實體瘤的病例分享
張翼鷟教授分享了在中山大學腫瘤防治中心,拉羅替尼治療兒童實體瘤的經(jīng)驗。從數(shù)據(jù)中可以看到,醫(yī)院共入組了11例患者,并列全球第一,其中有3例患者達完全緩解(CR),總體療效非常好,同時安全性良好,大多數(shù)不良事件(AE)與藥物無關。張教授分享了3個病例,為臨床用藥作參考。
病例一:
病例一為右前臂嬰兒型纖維肉瘤的女嬰,于2021年3月30日入組,用藥1周后腫瘤明顯縮小,用藥1年后,患兒右上肢功能及手功能均可正常活動。從影像學可以看出,拉羅替尼用藥3天后起效,在用藥14個療程后獲得CR,目前服藥1年8月余,療效持續(xù)CR。
病例二:
為一間葉源性腫瘤男童,于2020年7月入組,拉羅替尼用藥2周后,腫瘤縮小,用藥2年后,患者持續(xù)PR。
病例三:
該患兒在經(jīng)NGS檢測后,診斷為 NTRK重排間葉型腫瘤,外院手術后于2020年復發(fā),在2020年4月8日入組LOXO-01臨床研究。影像學結(jié)果顯示,靶病灶達CR,非靶病灶為PR。
總結(jié)
張翼鷟教授表示,入組的11例患者的獲益非常好,由此可見,拉羅替尼是“異病同治”之路具有里程碑意義的藥物。在兒童NTRK基因融合實體瘤中,拉羅替尼具有更高緩解、更長生存和更強耐受,是晚期NTRK基因融合兒童實體瘤患者的首要選擇。