眾所周知,真核生物細(xì)胞的每條染色體末端都包含著一種被稱為端粒(Telomere)的結(jié)構(gòu),它是一段 TTAGGG 高度重復(fù)系列與蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體。端粒的存在有兩個(gè)作用:一是保護(hù)染色體上的基因編碼區(qū)并防止它們被破壞。二是作為一個(gè)生命時(shí)鐘,控制著細(xì)胞可以分裂的次數(shù)。 健康細(xì)胞每分裂一次,其端粒就會(huì)縮短一點(diǎn),一旦端粒縮短到一定程度,細(xì)胞就會(huì)進(jìn)入衰老狀態(tài)并死亡。
端粒長(zhǎng)度的異常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病,例如短端粒綜合征會(huì)導(dǎo)致過早衰和死亡,而癌細(xì)胞通常具有更長(zhǎng)的端粒,尤其是黑色素瘤細(xì)胞,具有驚人的長(zhǎng)端粒。
該研究發(fā)現(xiàn), TPP1基因啟動(dòng)子突變,與TERT基因啟動(dòng)子突變共同發(fā)生,協(xié)同作用,激活TERT表達(dá)和活性,從而增強(qiáng)黑色素瘤細(xì)胞中的端粒長(zhǎng)度維持和永生。
論文的通訊作者 Jonathan Alder 表示, 黑色素瘤和端粒長(zhǎng)度維持之間有一些特殊的聯(lián)系。對(duì)于一個(gè)黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞來說,大的障礙之一就是讓自己長(zhǎng)生不死,一旦它能做到這一點(diǎn),就能通往癌癥之路。
在健康細(xì)胞中,端粒(Telomere)會(huì)隨著細(xì)胞分裂而縮短,而細(xì)胞中同時(shí)也存在著端粒酶(Telomerase),這是一種DNA合成酶, 負(fù)責(zé)維持干細(xì)胞、免疫系統(tǒng)細(xì)胞以及胎兒組織、生殖細(xì)胞中的端粒長(zhǎng)度,保護(hù)它們免受損傷。
而端粒酶在大多數(shù)細(xì)胞中是不活躍的,不過,許多類型的癌細(xì)胞能夠利用端粒酶基因TERT的突變來激活端粒酶,從而允許癌細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)和分裂。其中黑色素瘤在這方面尤為突出。 研究顯示,大約75%的黑色素瘤中含有TERT基因啟動(dòng)子突變,這種突變能激活端粒酶的產(chǎn)生并增加端粒酶活性。然而,在黑色素細(xì)胞中突變TERT基因時(shí),并不會(huì)出現(xiàn)像黑色素瘤患者的腫瘤細(xì)胞中觀察到的那么長(zhǎng)的端粒這說明了TRT基因的啟動(dòng)子突變并不是黑色素瘤細(xì)胞維持長(zhǎng)端粒的全部原因,可能還存在著其他機(jī)制協(xié)同作用。 Jonathan Alder 實(shí)驗(yàn)室的 Pattra Chun-on 博士決心找到黑色素瘤、TERT基因啟動(dòng)子突變和長(zhǎng)端粒之間缺失的一環(huán)。
在梳理癌癥突變數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí),Jonathan Alder 實(shí)驗(yàn)室此前在端粒結(jié)合蛋白TPP1中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)區(qū)域,該區(qū)域經(jīng)常在黑色素瘤中發(fā)生突變。他們發(fā)現(xiàn),TPP1的突變與TERT的突變驚人地相似,TPP1的突變也位于啟動(dòng)子區(qū)域,突變后會(huì)激活TPP1蛋白的產(chǎn)生。而TPP1長(zhǎng)期以來一直被認(rèn)為可以激活端粒酶活性。Jonathan Alder 表示, 早在十多年前,科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了TPP1可以增加試管中的端粒酶的活性,但一直不知道這種情況是否在臨床上發(fā)生過。 Pattra Chun-on 在細(xì)胞中表達(dá)TERT突變體和TPP1突變體,這兩種突變相互作用,產(chǎn)生了黑色素瘤中所見的獨(dú)特的長(zhǎng)端粒。這表明TPP1就是科學(xué)家們一直在尋找的黑色素瘤、TERT基因啟動(dòng)子突變和長(zhǎng)端粒之間缺失的一環(huán),而它就一直隱藏在人們的眼皮底下。
這一發(fā)現(xiàn)改變了我們對(duì)黑色素瘤發(fā)病的理解,也為改善黑色素瘤的治療提供了新的思路。通過確定癌癥特有的端粒長(zhǎng)度維持系統(tǒng),也為研究人員提供了新的癌癥治療靶標(biāo)。