癌癥納米醫(yī)學(xué)新突破，大規(guī)模篩選揭示決定納米顆粒遞送效率的基因組因素

兩款新冠mRNA疫苗的獲批上市和大規(guī)模接種，讓所有人看到了脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為遞送載體的巨大潛力。除了用來遞送疫苗，基于納米顆粒（NP）的療法在個(gè)性化癌癥治療方面同樣潛力巨大，納米顆粒能夠封裝一系列貨物，包括小分子、生物制劑、核酸等。因此，可以設(shè)計(jì)裝載治療藥物的納米顆粒，用于防止治療藥物在遞送過程中的意外降解，增加其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，以及將藥物特異性遞送到腫瘤等特定組織中。

雖然使用納米顆粒作為載體遞送抗癌藥物是治療癌癥有潛力的方式，還能避免化療導(dǎo)致的副作用，但到目前為止，只有少數(shù)基于納米顆粒的抗癌藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市。

成功的納米顆粒靶向遞送面臨的一大挑戰(zhàn)是對靶標(biāo)部位的納米-生物相互作用的理解還不夠深入，而癌癥類型和靶點(diǎn)的多樣性意味著全面理解哪些納米顆粒特性決定成功的遞送和靶向是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。

該研究分析了35種不同類型的納米顆粒與近500種癌細(xì)胞之間的相互作用，進(jìn)而揭示了影響這些癌細(xì)胞吸收不同類型納米顆粒的數(shù)千種生物學(xué)特征。該研究發(fā)現(xiàn)了SLC46A3蛋白是細(xì)胞對基于脂質(zhì)的納米顆粒的吸收的負(fù)調(diào)節(jié)劑和潛在生物標(biāo)志物。

這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地針對特定癌癥類型定制藥物遞送納米顆粒載體，或利用特定癌癥的細(xì)胞生物學(xué)特征定制新型納米顆粒載體，以克服當(dāng)前開發(fā)基于納米顆粒的藥物所面臨的障礙。

Paula Hammond 實(shí)驗(yàn)室此前已經(jīng)開發(fā)出了多種類型的納米顆粒，這些納米顆粒可用于將藥物遞送到細(xì)胞中。在進(jìn)一步研究中，他們發(fā)現(xiàn)，不同類型的癌細(xì)胞通常對同一種納米粒顆粒表現(xiàn)出不同的反應(yīng)。他們認(rèn)為，細(xì)胞之間的生物學(xué)差異可能是導(dǎo)致這種不同反應(yīng)的原因。

為了搞清楚這些不同反應(yīng)背后真正的原因，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模研究，以觀察大量不同的細(xì)胞與多種不同類型的納米顆粒之間的相互作用。

研究團(tuán)隊(duì)借助Broad研究所的PRISM平臺，該平臺可以同時(shí)在數(shù)百種不同癌細(xì)胞類型中快速篩選數(shù)千種藥物。研究團(tuán)隊(duì)對PRISM平臺進(jìn)行了調(diào)整，將細(xì)胞-藥物相互作用改為篩選用細(xì)胞-納米顆粒相互作用，用來評估細(xì)胞的基因型特征是否可以預(yù)測細(xì)胞對納米顆粒的吸收效果。

研究團(tuán)隊(duì)使用了來自22個(gè)不同組織的488種癌細(xì)胞系。每種癌細(xì)胞類型都帶有獨(dú)特的DNA序列“條形碼”，因此可以在后續(xù)篩選中識別這些細(xì)胞。對于每種癌細(xì)胞類型，還提供有關(guān)其基因表達(dá)譜和其他生物學(xué)特征的大量數(shù)據(jù)集。

研究人員構(gòu)建了35種不同類型的納米顆粒，每種納米顆粒的核心由脂質(zhì)體、PLGA或聚苯乙烯組成。研究團(tuán)隊(duì)還用不同類型的保護(hù)或靶向分子包裹這些納米顆粒，例如聚乙二醇、抗體或多糖等聚合物，從而能夠研究納米顆粒核心成分和納米顆粒表面化學(xué)的影響。

研究團(tuán)隊(duì)將這數(shù)百種不同的癌細(xì)胞暴露于35種不同納米顆粒中的一種，每種納米顆粒都有一個(gè)熒光標(biāo)簽，從而可以使用細(xì)胞分選技術(shù)在暴露后4小時(shí)或24小時(shí)后發(fā)出的熒光量來分選細(xì)胞。基于這些測量，每種癌細(xì)胞系被分配一個(gè)分?jǐn)?shù)，代表其對每種納米顆粒的親和力。然后，研究團(tuán)隊(duì)使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法來分析這些分?jǐn)?shù)以及每種癌細(xì)胞系可用的所有其他生物學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)而確定了介導(dǎo)納米顆粒運(yùn)輸?shù)募?xì)胞特征。

這些分析產(chǎn)生了數(shù)千個(gè)與不同類型納米顆粒的親和力相關(guān)的特征或生物標(biāo)志物。該研究發(fā)現(xiàn)，決定癌細(xì)胞對納米顆粒的攝取的主要因素是納米顆粒的核心組分，而不是過去認(rèn)為的表面材料和修飾。

而在這些癌細(xì)胞的生物標(biāo)志物中，有許多是編碼結(jié)合納米顆粒、將它們帶入細(xì)胞或處理它們所需的細(xì)胞機(jī)制的基因。已知其中一些基因與納米顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，但大多數(shù)相關(guān)基因是新發(fā)現(xiàn)的。

研究團(tuán)隊(duì)從中挑選了一種新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物—— SLC46A3 ，進(jìn)行進(jìn)一步研究。SLC46A3是一種溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這種蛋白的高水平表達(dá)與細(xì)胞對納米顆粒的低攝取量相關(guān)。這項(xiàng)研究表明， SLC46A3蛋白是細(xì)胞對基于脂質(zhì)的納米顆粒的吸收的負(fù)調(diào)節(jié)劑和潛在生物標(biāo)志物。

研究團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤小鼠模型中進(jìn)一步驗(yàn)證了這一點(diǎn)，因此，SLC46A3蛋白的表達(dá)水平可以作為一種生物標(biāo)志物，幫助判斷癌癥患者是否會(huì)對基于納米顆粒的療法產(chǎn)生治療反應(yīng)。

目前FDA批準(zhǔn)的用于抗癌治療的納米顆粒都是脂質(zhì)體制劑，因此，SLC46A3蛋白作為一種生物標(biāo)志物具有巨大潛力，能夠幫助加速現(xiàn)有納米顆粒的臨床試驗(yàn)。

研究團(tuán)隊(duì)表示，目前正在探索SLC46A3蛋白調(diào)控細(xì)胞對納米顆粒攝取的機(jī)制。如果能夠找到好的降低SLC46A3蛋白水平的方法，將有助于提高納米顆粒向癌細(xì)胞遞送的效率，從而幫助更好地治療癌癥。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)道，這項(xiàng)研究代表了通過多組學(xué)探索納米顆粒-癌細(xì)胞相互作用的高通量研究。為科學(xué)界提供了一個(gè)廣闊藍(lán)圖，用于研究更多的納米顆粒和其他未知的生物標(biāo)志物，促進(jìn)納米-生物相互作用研究，推進(jìn)納米顆粒載體的合理設(shè)計(jì)。