新型納米藥物遞送系統(tǒng)，用于治療耐藥胰腺癌

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預(yù)后不佳，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療機(jī)會(huì)。以吉西他濱為一線藥物的化療是晚期胰腺癌的主要治療方法，但由于藥物的副作用及耐藥性產(chǎn)生，化療效果常受到限制。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)創(chuàng)新治療策略以改善耐藥胰腺癌患者的預(yù)后。

聲動(dòng)力治療（Sonodynamic Therapy，SDT）是一種利用超聲波和特定聲敏藥物相互作用來(lái)治療疾病的新型治療方法，它通過(guò)超聲波激發(fā)聲敏劑釋放活性氧，從而破壞病變組織，因其具有優(yōu)異的組織穿透性，作為深部腫瘤的治療具有很大的潛力。良好的藥物遞送系統(tǒng)有利于改善聲敏藥物缺乏腫瘤靶向性的問(wèn)題，提高SDT療效，減少可能導(dǎo)致的附帶損傷。

該研究報(bào)道了一種新型載藥納米籠——MOFs@COF，可特異結(jié)合NRP2受體靶向聚集于胰腺癌組織，通過(guò)聲動(dòng)力效應(yīng)產(chǎn)生單態(tài)氧破壞腫瘤細(xì)胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)從而誘導(dǎo)自噬依賴性鐵死亡，并增加胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性，可望為耐藥腫瘤的靶向治療提供一種新思路。

近年來(lái)，金屬有機(jī)框架（MOFs）已經(jīng)成為很有前景的藥物載體材料。相比于傳統(tǒng)的無(wú)機(jī)載體，MOFs良好的生物可降解性減輕了對(duì)其潛在毒性的擔(dān)憂。但MOFs相對(duì)較差的親水性會(huì)影響藥物在體內(nèi)的傳遞和釋放。研究團(tuán)隊(duì)將共價(jià)有機(jī)框架（COF）作為殼層，增加其親水性的同時(shí)減少藥物泄漏，并可在弱酸性環(huán)境中實(shí)現(xiàn)藥物的pH觸發(fā)釋放。此外，COF的親水性孔道環(huán)境有利于保持蛋白質(zhì)的原生構(gòu)象，使其成為偶聯(lián)抗體的理想選擇。

NRP2是一種廣泛存在于腫瘤細(xì)胞表面的受體，在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、侵襲和血管生成中起著至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為是一個(gè)潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。課題組前期成功制備了一種抗NRP2的單克隆抗體（NRP2 mAb），可特異性地結(jié)合到胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞。通過(guò)將NRP2 mAb偶聯(lián)到納米載體表面，可提高其腫瘤靶向性，使藥物遞送系統(tǒng)能夠快速到達(dá)腫瘤部位。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)制備了一種新型的腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)，命名為GEM-DVDMS@MOFs@COF-NRP2（簡(jiǎn)稱GDMCN2），用于吉西他濱耐藥性胰腺癌的治療。

GDMCN2是一種納米籠狀結(jié)構(gòu)，納米籠內(nèi)核由MOFs包載聲敏藥物DVDMS和吉西他濱GEM組成，外殼包封親水性COF，表面修飾NRP2 mAb。GDMCN2納米籠靶向結(jié)合胰腺癌細(xì)胞表面NRP2受體后，促進(jìn)其內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在酸性微環(huán)境中納米籠降解釋放出DVDMS和GEM。在超聲波輻照下，DVDMS發(fā)生聲動(dòng)力反應(yīng)產(chǎn)生活性氧（ROS）。大量的ROS損傷線粒體，使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開(kāi)放，過(guò)載的Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激。

隨后，微管關(guān)聯(lián)蛋白（LC3）被活化LC3-II增加，促進(jìn)溶酶體自噬，并通過(guò)核受體共激活因子4（NCOA4）的上調(diào)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的下調(diào)誘導(dǎo)了自噬依賴性鐵死亡的發(fā)生。同時(shí)，ROS的釋放導(dǎo)致DNA損傷增加，有利于吉西他濱發(fā)揮抗腫瘤作用，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞增殖，一定程度克服了吉西他濱耐藥性，提高了胰腺癌對(duì)化療藥物的敏感性。

此外，這種新型藥物遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了藥物在腫瘤部位的靶向精遞送，減少藥物副作用，增加了生物安全性。該治療策略有望為吉西他濱耐藥性胰腺癌提供一種高效治療方法，具有良好的臨床應(yīng)用前景。