【專家解讀】PI3K抑制劑等靶向新藥助力惰性淋巴瘤“無化療時代”

惰性淋巴瘤是一組臨床進展相對緩慢的淋巴系統(tǒng)腫瘤，主要包括濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）以及低度惡性的套細胞淋巴瘤（MCL）等惰性非霍奇金淋巴瘤，疾病病程較長，對化療及免疫治療敏感，但無法治好1,2。

當(dāng)前，在惰性淋巴瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及抗腫瘤免疫反應(yīng)等方面，尤其是非細胞毒藥物研究的突破，支持了“無化療”理念的發(fā)展。

根據(jù)藥物作用的機制不同，下面我們分別來了解抗CD20單抗、靶向微環(huán)境、靶向細胞凋亡、免疫檢查點抑制、B細胞受體和下游靶點等藥物在惰性淋巴瘤中的發(fā)展和應(yīng)用。

1 抗CD20單抗

利妥昔單抗是靶向CD20抗原的重組嵌合型單克隆抗體，通過介導(dǎo)補體和抗體依賴的細胞毒作用（CDC和 ADCC）誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。多項研究證實單藥對復(fù)發(fā)/難治性（R/R）惰性 B細胞淋巴瘤有效率 45%～ 55%。利妥昔單抗單藥在一線治療方面也有較好的療效，總有效率為70%～75%1。一項針對晚期惰性淋巴瘤患者的無化療初始治療研究顯示，約1/3的癥狀性惰性淋巴瘤患者在一線利妥昔單抗治療后較長時間內(nèi)不需要下一線治療，患者的10年生存率良好3。

其他抗CD20單抗也在陸續(xù)研發(fā)。ofatumumab是一種全人源化抗CD20單抗，已批準(zhǔn)用于治療氟達拉濱和阿侖單抗無效的CLL。一項Ⅰ/Ⅱ期研究評估了ofatumumab對40例復(fù)發(fā)/難治性FL患者的療效，1000 mg劑量組ORR為60%。奧妥珠單抗為人源化、糖基化修飾的II型抗CD20單抗，與第一代藥物利妥昔單抗相比，具有更強的直接誘導(dǎo)細胞凋亡和ADCC作用。一項Ⅱ期研究證實了奧妥珠單抗在復(fù)治惰性淋巴瘤中的優(yōu)勢，對利妥昔單抗耐藥患者有效率為55%，中位 PFS 為 11.3 個月。GAUSS 研究頭對頭比較了奧妥珠單抗和利妥昔單抗單藥治療惰性B細胞淋巴瘤的效果，前者組緩解率更高（43% vs. 28%），但PFS無差異1,2。因此針對新型CD20單抗的無化療方案還需要更多數(shù)據(jù)來支持其療效。

2 靶向微環(huán)境

來那度胺是一種口服免疫調(diào)節(jié)藥物，通過抗增殖和抗血管生成作用對惡性B細胞及其細胞環(huán)境具有多向性作用。在復(fù)發(fā)性/難治性和一線治療研究里，來那度胺治療惰性淋巴瘤均展現(xiàn)較好的效果。來那度胺單藥的緩解率一般（約30%），但其聯(lián)合利妥昔單抗時（R2）緩解率可以得到改善（約63-77%）2。R2方案治療初治FL的RELEVANCE研究顯示與免疫聯(lián)合化療方案相比兩組的PFS與OS的改善均相當(dāng)，提示該無化療方案有相當(dāng)大的臨床應(yīng)用前景4。

3 靶向細胞凋亡

靶向細胞凋亡(BCL2)蛋白家族包括促凋亡和抗凋亡蛋白。維奈克拉是抗凋亡BCL2蛋白的小分子抑制劑。它在2016年4月獲FDA批準(zhǔn)，用于17p-的復(fù)發(fā)性CLL患者。但是由于可能發(fā)生危及生命的腫瘤溶解，因此用藥劑量需緩慢增加2。未來維奈克拉與其他藥物聯(lián)合的方案也是惰性B淋巴瘤臨床研究的熱點之一。

4 免疫檢查點抑制

在復(fù)發(fā)性FL中，PD‐L1抑制劑帕博利珠單抗是與利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用的檢查點抑制劑之一，其中一項治療復(fù)發(fā)FL的研究結(jié)果顯示，ORR為66%（19/29），CR為52%（15/29），中位PFS為18.8個月1,2。

5 B細胞受體和下游靶點

5.1 BTK抑制劑

伊布替尼是一種口服、高選擇性的 Bruton's 酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。2013年伊布替尼獲FDA批準(zhǔn)用于治療R/RMCL，隨后在CLL,WM及MZL獲批適應(yīng)癥1。在一項56例R/R惰性淋巴瘤患者的I期研究中，伊布替尼耐受性良好，客觀緩解率為60%，16%的患者達到CR，PFS接近14個月。伊布替尼在復(fù)發(fā)FL中可達到一定程度的緩解，ORR約為20-30%2。

澤布替尼是新一代BTK抑制劑。MAGNOLIA研究是一項在68例既往接受過至少1線治療（包括抗CD20單抗治療）的R/R MZL患者中進行的澤布替尼160 mg BID口服給藥的Ⅱ期研究。ORR為60%(CR 15%)，治療總體耐受良好。FDA于2021年9月15日批準(zhǔn)澤布替尼用于治療既往接受過至少1線基于抗CD20單抗治療的R/R MZL患者5。

另外， 目前正在臨床試驗階段的HMPL-760，是一種可逆的、非共價的BTK抑制劑，對野生型及C481S突變激酶具有更高活性，有望解決第一代BTK抑制劑的耐藥問題，HMPL-760的I期試驗正在啟動中。

5.2 PI3K抑制劑

PI3K是B細胞受體下游B細胞功能的調(diào)節(jié)因子，影響細胞生長、存活、代謝和分化，在癌癥發(fā)生發(fā)展中起著很大的作用2。目前，F(xiàn)DA已先后批準(zhǔn)了4款PI3K抑制劑用于CLL/SLL、FL及MZL治療，分別是Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib和Umbralisib5。

Idelalisib是獲批的PI3Kδ抑制劑，在125例R/R FL患者中的Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，ORR為57%(CR 6%)，中位DOR為12.5個月，中位PFS為11個月。Duvelisib是一種口服PI3Kδ和γ抑制劑，Ⅱ期DYNAMO研究在129例既往接受過中位3線治療的R/R FL患者中評價了Duvelisib 25 mg BID的效果，結(jié)果顯示，ORR為47%(CR 2%)，中位DOR為10個月，mPFS為9.5個月。Copanlisib是一種靜脈注射PI3K泛靶點抑制劑。CHRONOS-1研究在142例既往接受過中位3線治療的R/R FL患者中評價Copanlisib 60 mg的治療效果，結(jié)果顯示，療效與其他PI3K抑制劑相似，ORR為59%（CR為12%），但高血壓和高血糖的不良反應(yīng)發(fā)生率更高6。

目前正在臨床試驗階段的HMPL-689是一種高選擇性的PI3Kδ抑制劑。在中國的I期研究的劑量擴展階段，基于76例療效可評估患者的初步療效，結(jié)果顯示：患者ORR為53.9%，中位起效時間為1.9個月（95%CI,  1.84-1.91）；中位DOR未達到，6個月DOR率為84.5%（95%CI, 62.9–94.1）。FL亞組ORR為81.8%，CR率為36.4%，臨床獲益率（CBR）為90.9%，1年DOR和PFS率分別為59.7%和75.8%。在安全性方面，所有患者常見的3級以上TEAE為肺炎（13.3%）、中性粒細胞減少（11.1%）和皮疹（5.6%），因AE導(dǎo)致的停藥為 5.6%7,8。