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乳腺癌免疫治療有效率或增加

文章來(lái)源：健康報(bào)發(fā)布日期：2022-03-12瀏覽次數(shù)：51
“免疫治療靶點(diǎn)藥物好比狙擊步槍，為何近80%的‘子彈’脫靶？”陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心（大坪醫(yī)院）干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)科徐祥團(tuán)隊(duì)、普通外科羅東林團(tuán)隊(duì)，通過(guò)從治療效果到靶點(diǎn)的反向溯源，發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中PDL1的RNA表觀遺傳修飾調(diào)控的全新機(jī)制，為免疫治療乳腺癌找到了一個(gè)更接近“靶心”的新靶點(diǎn)。2月23日，相關(guān)研究成果發(fā)表于腫瘤學(xué)權(quán)威期刊《分子腫瘤》。

  乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位。盡管手術(shù)、化療和內(nèi)分泌治療等方法提高了乳腺癌的總體存活率，但預(yù)后較差的三陰型乳腺癌的治療方式仍然有限。雖然快速發(fā)展的腫瘤免疫治療為抗腫瘤治療打開(kāi)新思路，然而其治療的有效率僅為20%左右。

  是“狙擊步槍”的問(wèn)題，還是“靶子”本身有問(wèn)題？帶著疑問(wèn)，徐祥教授率博士萬(wàn)韋君、敖翔等研究團(tuán)隊(duì)骨干從乳腺癌免疫治療的結(jié)果入手，逐步尋找答案。在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)復(fù)盤(pán)中，靶點(diǎn)藥物以其較高的顯效率通過(guò)了驗(yàn)證。難道問(wèn)題出在“靶子”上？繼續(xù)溯源研究中發(fā)現(xiàn)，目前廣泛針對(duì)的靶點(diǎn)PD-L1的表達(dá)是動(dòng)態(tài)的，就好像一個(gè)“隱藏靶”，造成了藥物不能鎖定“目標(biāo)”，脫靶率較高。

  研究人員還從RNA修飾的角度出發(fā)，探究PD-L1的上游調(diào)控表達(dá)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中PD-L1的RNA甲基化m6A修飾，并且是一種動(dòng)態(tài)且可逆的調(diào)控方式。那么，能否以甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3作為一個(gè)靶點(diǎn)呢？這樣，鎖定甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3這個(gè)目標(biāo)，當(dāng)然也就包括了PD-L1靶點(diǎn)。通俗地說(shuō)，以前的打擊是以某個(gè)單兵為目標(biāo)，并且這個(gè)單兵還是“游動(dòng)哨”，很難鎖定?，F(xiàn)在，把整個(gè)班都鎖定，“游動(dòng)哨”當(dāng)然也逃不出這個(gè)班的活動(dòng)范圍。為此，研究人員以此為靶點(diǎn)進(jìn)行了深入研究。

  實(shí)驗(yàn)中，研究人員以乳腺癌細(xì)胞為模型，敲低甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過(guò)調(diào)控PD-L1，使免疫細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞功能增強(qiáng)，其有效率達(dá)到60%～70%。同時(shí)，研究人員在構(gòu)建皮下瘤和腹腔瘤小鼠模型進(jìn)行動(dòng)物對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，兩種小鼠模型的腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞密度明顯增加，干預(yù)過(guò)的小鼠模型腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減緩，其生存期也相應(yīng)延長(zhǎng)一半多。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都印證了新靶點(diǎn)既有干預(yù)腫瘤進(jìn)展的作用，又有一種“擒賊先擒王”的功效。

  徐祥介紹，腫瘤免疫治療已成為腫瘤治療的希望，而如何讓打擊更一直是科學(xué)研究的難題。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)免疫治療乳腺癌效率低進(jìn)行反向溯源，尋找到治療的新靶點(diǎn)，也為免疫治療其他惡性腫瘤帶來(lái)了可借鑒的研究思路。甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3作為免疫治療乳腺癌的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，待通過(guò)臨床試驗(yàn)后獲取治療的“通行證”，或可為未來(lái)乳腺癌治療帶來(lái)新的曙光。