人工“星形膠質(zhì)細(xì)胞”揭示神經(jīng)發(fā)育性疾病形成過程

 當(dāng)科技的進(jìn)步讓醫(yī)生們可以從患者身上取出一部分腫瘤細(xì)胞，并成功的將它在培養(yǎng)皿中進(jìn)行培養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)后，整個(gè)腫瘤學(xué)領(lǐng)域都大大的跨越了一步。而這正是美國(guó)斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家 Sergiu Paca 想要在精神病學(xué)領(lǐng)域重現(xiàn)的一幕。
然而，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)人類大腦細(xì)胞的難度要比腫瘤難很多。畢竟，醫(yī)生不可能像腫瘤一樣，從一個(gè)健康人的大腦上切一點(diǎn)皮質(zhì)下來(lái)。所以，科學(xué)家們需要采取一些靈活的創(chuàng)新手段。
所以，Paca 與他的同事們選擇了使用干細(xì)胞來(lái)培養(yǎng)人腦細(xì)胞，并且成功的在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)出了直徑大約有 4 毫米的“大腦小球”。在正確的化學(xué)物質(zhì)的催發(fā)下，這些“小球”可以成功的生長(zhǎng)成神經(jīng)元和其他類型的大腦細(xì)胞，并且在幾周到幾個(gè)月內(nèi)慢慢形成與真實(shí)人類大腦中的一些區(qū)域十分相似的結(jié)構(gòu)。

圖 | 人類大腦皮質(zhì)的“迷你大腦”模型切片在顯微鏡下的成像：藍(lán)色的為神經(jīng)元，紅色的為星形膠質(zhì)細(xì)胞，斯坦福大學(xué) PACA 實(shí)驗(yàn)室
當(dāng)然，它們還是有些不同的，比如缺乏血管和免疫細(xì)胞。不過，該結(jié)果已經(jīng)令研究人員十分興奮。因?yàn)檫@簡(jiǎn)單的一步很有可能為醫(yī)學(xué)界打開大腦的基本研究，疾病模型，以及個(gè)人化醫(yī)藥進(jìn)一步發(fā)展的大門。
為了這一步，包括 Paca 在內(nèi)的科學(xué)家們整整花了 5 年的時(shí)間，才讓這些名為腦類器官的“大腦小球”達(dá)到類似人腦的結(jié)構(gòu)。而正是這種類似，讓科學(xué)家們實(shí)現(xiàn)了多種模擬人腦的手段。比如在 8 月初，就曾有研究人員發(fā)明出一種全新的方式來(lái)形成人工前腦結(jié)構(gòu)，可以讓中間神經(jīng)元像在真實(shí)的人腦中一樣，從一個(gè)區(qū)域移動(dòng)到另外一個(gè)區(qū)域。
成中的期，即首三個(gè)月。但研究顯示，自閉癥和妄想癥等神經(jīng)發(fā)育性疾病的形成卻是在人腦發(fā)育的第二期和第三期，甚至人類出生之后才開始的。由于在細(xì)胞級(jí)別，人腦在這極大的時(shí)間跨度之內(nèi)的變化是翻天覆地的。所以，早期腦類器官的研究?jī)r(jià)值受到了極大的限制。
而這個(gè)“培養(yǎng)長(zhǎng)度”問題正是 Paca 的團(tuán)隊(duì)在《神經(jīng)元》文刊上發(fā)表的研究成果所解決的。Paca 的團(tuán)隊(duì)所培養(yǎng)的腦類器官已經(jīng)存活接近兩年了。這不但打破了類腦器官的存活記錄，也讓它在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)人類細(xì)胞的存活時(shí)間榜上有名。為了證明他們成果的價(jià)值，他們選擇了把這些“長(zhǎng)壽”的腦類器官培養(yǎng)成一種由于成長(zhǎng)緩慢和難以分析，而很少有人研究的腦細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocytes）。
星形膠質(zhì)細(xì)胞是人腦中非神經(jīng)元細(xì)胞，即膠質(zhì)細(xì)胞中體積大的一種。這種星形細(xì)胞也是人腦內(nèi)分部廣泛的一類細(xì)胞：它是腦白質(zhì)的主要成分，在腦灰質(zhì)中也要比神經(jīng)元的數(shù)量多很多?？茖W(xué)家們僅在近期才開始意識(shí)到星形膠質(zhì)細(xì)胞在人腦中的多種重要功能：比如幫助神經(jīng)元形成突觸，以及在不需要這些突觸的時(shí)候清理掉它們；與血管形成連接；在大腦受傷時(shí)進(jìn)行及時(shí)探測(cè)。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化（ALS，俗稱漸凍癥）等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展過程中也承擔(dān)著一定的作用，而研究人員們也懷疑它與神經(jīng)發(fā)育性疾病有著一定的關(guān)聯(lián)。
兩年前，Paca 選擇了與他在斯坦福大學(xué)的同事 Ben Barres 進(jìn)行合作，聯(lián)手研究腦類器官能否揭曉星形膠質(zhì)細(xì)胞形成過程的秘密。Barres 的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他腦白質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了多年的研究，并且開始分辨人類胎兒與嬰兒腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞在形狀上和基因表現(xiàn)上有何區(qū)別（該研究成果發(fā)布于 2016 年 1 月的《神經(jīng)元》學(xué)刊）。而 Paca 則一直在研究如何延長(zhǎng)腦類器官的生長(zhǎng)和存活上限。在使用 Paca 的技術(shù)后，他們就可以研究長(zhǎng)壽的腦類器官中是否會(huì)產(chǎn)生成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且與真生人腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)展過程屬于一致。
他們的研究結(jié)果展現(xiàn)出了驚人的相似之處。在腦類器官的首 5 個(gè)月成長(zhǎng)中，星形膠質(zhì)細(xì)胞十分活躍：以極快的速度分裂和消除神經(jīng)元之間的突觸——與人類胎兒的大腦一樣。而在 9 個(gè)月后，腦類器官中的星形膠質(zhì)細(xì)胞開始達(dá)到成熟階段，并與 Barres 在人類嬰兒腦中所觀察到的細(xì)胞無(wú)差：它們開始表現(xiàn)出另一套基因，并開始轉(zhuǎn)向支持性的功能，比如對(duì)周圍的神經(jīng)元提供鈣信號(hào)，幫助它們成熟。
“神經(jīng)元很簡(jiǎn)單，因?yàn)槲覀冇修k法從人類干細(xì)胞中培養(yǎng)出大量的神經(jīng)元。星形膠質(zhì)細(xì)胞則更復(fù)雜，”加州大學(xué)圣地亞哥分校的教授 Alysson Muotri 對(duì)此項(xiàng)研究結(jié)果評(píng)論道，“在此研究之前，我們從未知道僅需要等待，就可以得到成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞”。Moutri 教授與此項(xiàng)研究并無(wú)關(guān)聯(lián)。
Paca 與 Barres 團(tuán)隊(duì)的成果為研究人類大腦發(fā)育的過程照亮了許多新的機(jī)會(huì)。這種壽命超長(zhǎng)的腦類器官不但可以作為研究星形膠質(zhì)細(xì)胞的成長(zhǎng)過程的模型，它們也可以作為一種研究對(duì)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞皆有關(guān)系的疾病的系統(tǒng)。
因此，Paca 與他的團(tuán)隊(duì)還在試圖找出一種可以讓腦類器官更快成熟的方式。畢竟，將一個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)皿保持完美無(wú)瑕長(zhǎng)達(dá)兩年的時(shí)間，在長(zhǎng)期來(lái)看是個(gè)無(wú)法持續(xù)的過程。而且對(duì)于疾病模擬來(lái)說，這種耗時(shí)也是沒有使用價(jià)值的。畢竟，個(gè)人醫(yī)藥的終目的就是從患者的細(xì)胞中培養(yǎng)出他們個(gè)人的腦類器官，就像腫瘤學(xué)中的腫瘤類器官一樣。而患者很難熬過長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的培養(yǎng)時(shí)間。
雖然如此，但 Paca 還是十分看好這種非入侵，個(gè)人化的類器官技術(shù)對(duì)于神經(jīng)醫(yī)學(xué)的潛力。他表示道：“如今，我們終于可以真正的詢問，在胎兒大腦發(fā)育后期，究竟是什么導(dǎo)致了精神疾病的出現(xiàn)?！?/p>