研究提出低溫光熱腫瘤治療新思路！

光熱治療（Photothermal therapy，PTT）作為一種腫瘤光學(xué)治療策略，通過將光能轉(zhuǎn)化為熱能，可以有針對性地在局部殺死癌細(xì)胞，在惡性腫瘤治療方面具有微創(chuàng)、長效、安全等特點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。然而強(qiáng)激光（局部溫度到達(dá)50℃）在破壞腫瘤的同時(shí)可能導(dǎo)致腫瘤附近正常器官被灼傷。控制治療溫度不會引起正常組織損傷但治療效果不理想。如何實(shí)現(xiàn)較低溫度下（小于42℃）進(jìn)行光熱治療（Mild-temperature PTT）對于癌癥光學(xué)治療的未來臨床轉(zhuǎn)化具有重要價(jià)值。熱休克蛋白（Heat shock proteins, HSP）是一種在細(xì)菌和哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在的一類熱應(yīng)急蛋白。當(dāng)生物體暴露于高溫時(shí)會合成此種蛋白以保護(hù)自身。因此，在光熱治療過程中抑制熱休克蛋白的合成能夠降低腫瘤細(xì)胞的耐熱性，從而提升腫瘤光熱治療的效果和降低治療所需要的溫度，達(dá)到腫瘤低溫光熱治療的目的。

傳統(tǒng)抑制熱休克蛋白合成的方法主要通過化學(xué)小分子抑制劑（如藤黃酸、17-AAG、JG-98等）或siRNA等方法實(shí)現(xiàn)。但是大多數(shù)化學(xué)小分子抑制劑往往水溶性差、毒性大，而siRNA往往遞送效率低且自身不穩(wěn)定，限制了這些方法在低溫光熱治療過程中的應(yīng)用。科研人員長期致力于尋找更有效的熱休克蛋白抑制策略用于提高腫瘤低溫光熱治療效果。

氣體治療（Gas Therapy）作為一種新興治療策略，在腫瘤治療中逐漸受到重視。許多治療氣體如一氧化碳、一氧化氮、硫化氫、氧氣和二氧化硫在細(xì)胞、組織或有機(jī)體的各種生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，因此在應(yīng)對包括癌癥在內(nèi)的各種疾病治療中顯示出具有巨大潛力。然而，從未有報(bào)道利用氣體調(diào)控?zé)嵝菘说鞍讈碓鰪?qiáng)腫瘤低溫光熱治療效果。

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所研究員蔡林濤團(tuán)隊(duì)與香港科技大學(xué)/香港中文大學(xué)（深圳）唐本忠團(tuán)隊(duì)等合作，在前期研究基礎(chǔ)上（ACS Nano 2020, 14, 9, 11452–11462），利用羰基鐵合成了一種新型兩親性治療氣體載體材料（mPEG(CO)），通過與具有近紅外二區(qū)發(fā)射的AIE聚合物光熱材料進(jìn)行共組裝，構(gòu)建了一種腫瘤微環(huán)境觸發(fā)的AIE納米載藥系統(tǒng)（AIE納米炸彈）。當(dāng)納米炸彈與腫瘤微環(huán)境中過表達(dá)過氧化氫相遇，會迅速釋放一氧化碳?xì)怏w，所產(chǎn)生的一氧化碳?xì)怏w不僅可以一定程度抑制腫瘤細(xì)胞的快速增殖，在利用AIE材料進(jìn)行光熱治療過程中，可以有效抑制熱休克蛋白的過表達(dá)，從而提高腫瘤低溫光熱治療的效果。

該工作中，研究人員使用十二羰基三鐵和巰基聚乙二醇（mPEG2000 SH）合成了聚合物載體材料mPEG(CO)，并進(jìn)一步將mPEG(CO)與AIE聚合物材料PBPTV共組裝，形成直徑約71 nm的納米雜化聚集體（PBPTV@mPEG(CO)）。該聚集體在808 nm激光的激發(fā)下，可發(fā)射強(qiáng)烈的近紅外熒光，光譜可拖尾進(jìn)入近紅外二區(qū)波段。此外，該聚集體具有高達(dá)38.1%的光熱轉(zhuǎn)化效率。進(jìn)一步研究表明，過氧化氫（H2O2）的存在可觸發(fā)納米雜化聚集體如炸彈爆炸般在局部范圍短時(shí)間內(nèi)釋放大量的CO氣體。

進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)將該納米聚集體分別與腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞共孵育后進(jìn)行低溫光熱治療，僅在腫瘤細(xì)胞存在的情況下釋放CO氣體，而在正常細(xì)胞存在的情況下并不釋放。腫瘤細(xì)胞的增殖得到有效抑制。免疫印跡分析結(jié)果表明，當(dāng)納米聚集體存在時(shí)，低溫光熱處理的腫瘤細(xì)胞中的熱休克蛋白表達(dá)水平得到極大抑制。研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞中過量表達(dá)的雙氧水促進(jìn)了納米聚集體中CO氣體的釋放，從而抑制了熱休克蛋白的合成，降低腫瘤細(xì)胞的耐熱性，從而提升了腫瘤低溫光熱治療的效果。而正常細(xì)胞由于熱休克蛋白表達(dá)過程不受影響，因此避免了光熱治療對其造成的損傷。為進(jìn)一步證實(shí)該策略的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究人員開展了初步小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，注射了PBPTV@mPEG(CO)納米聚集體的小鼠在低溫光熱治療下，腫瘤生長得到極大抑制。免疫熒光成像結(jié)果表明，腫瘤部位的熱休克蛋白表達(dá)受到極大抑制。治療過程中小鼠體重沒有明顯變化，血液生化指標(biāo)顯示正常，說明了該納米聚集體在提高腫瘤低溫光熱治療的轉(zhuǎn)化潛力。

綜上所述，該工作開發(fā)了新型AIE納米氣體藥物遞送系統(tǒng)，提出基于一氧化碳?xì)怏w抑制熱休克蛋白的獨(dú)特策略，為腫瘤低溫光熱治療提供了新思路。目前，研究團(tuán)隊(duì)正進(jìn)一步探索一氧化碳?xì)怏w抑制熱休克蛋白表達(dá)的分子機(jī)制，該研究有助于氣體治療的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，并為腫瘤低溫光熱治療提供了新思路。

相關(guān)研究成果以H2O2-Responsive NIR-II AIE Nanobomb for Carbon Monoxide Boosting Low-Temperature Photothermal Therapy為題，在線發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》（DOI：10.1002/anie.202207213）上。研究工作得到中國科技部政府間國際科技創(chuàng)新合作重點(diǎn)專項(xiàng)及合成生物學(xué)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、深圳市基礎(chǔ)研究項(xiàng)目等的支持。