《Science》：突破性發(fā)現(xiàn)！科學(xué)家找到先兆子癇的激素“開關(guān)”，孕婦奪命魔咒有望被終結(jié)！

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一直以來，妊娠子癇與產(chǎn)褥感染、產(chǎn)后出血、妊娠合并心臟病，構(gòu)成了產(chǎn)科四大死因。妊娠子癇病情迅猛，一旦發(fā)生往往兇多吉少，死亡率極高。因此，妊娠子癇也有著產(chǎn)科“奪命魔咒”的稱號[1]。
更可怕的是，妊娠子癇至今發(fā)病原因不詳。如今能夠確定的，也是有效的治療措施，就是終止妊娠[2]。
6月29日，《科學(xué)》雜志發(fā)表了新加坡醫(yī)學(xué)生物研究所發(fā)育生物學(xué)家Bruno Reversade教授及團隊的一項新研究成果——以前由于其體積小而被科學(xué)家們忽視的多肽Elabela，原來是一種由胎盤分泌的循壞激素，Elabela激素的缺失會導(dǎo)致出現(xiàn)子嫻前期（先兆子癇）的癥狀。另外，研究人員嘗試人為地補充Elabela激素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)懷孕小鼠先兆子癇的癥狀能夠完全消失[3]！
這下就厲害了！這一突破性的發(fā)現(xiàn)，不僅揭示出先兆子癇的分子病因，而且提供了一個潛在的有效治療方法。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ananth Karumanchi教授評論說：“這是這個領(lǐng)域令人興奮的發(fā)現(xiàn)[4]！”

子癇早也叫“妊娠中毒癥”，后來與妊娠高血壓、子癇前期一起統(tǒng)稱妊娠高血壓綜合征。子嫻患者剛開始的時候，只是血壓升高、腳踝略有浮腫和尿液中蛋白質(zhì)含量高，此時也被叫做“先兆子癇”或“子癇前期”。如果控制不當(dāng)，病情就會急劇惡化發(fā)展為子癇，短時間內(nèi)血壓迅速升高，嚴(yán)重時還可能發(fā)生抽搐，類似于癲癇發(fā)作，甚至危及生命[2]。
世界范圍內(nèi)，先兆子癇的發(fā)病率占所有孕婦的5％至10％，在發(fā)展中國家，40%-60%的孕產(chǎn)婦死亡與先兆子癇有關(guān)[2]。
先兆子癇的發(fā)病，可能涉及母體、胎盤和胎兒等多種因素，包括滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲異常、免疫調(diào)節(jié)功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、遺傳因素和營養(yǎng)因素。但是沒有任何一種單一因素能夠解釋所有子癇前期發(fā)病的病因和機制[5]。
2013年的時候，Reversade教授曾發(fā)現(xiàn)，胚胎發(fā)育過程中Elabela的缺失，會引起斑馬魚嚴(yán)重的心臟缺陷和血管畸形[6]。Elabela是一種多肽，它只有32個氨基酸組成，甚至還不能叫做蛋白質(zhì)。
而這次，Reversade教授及其團隊將Elabela的研究范圍擴展到哺乳動物身上。他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠發(fā)育過程中，Elabela早在早期胎盤中被檢測到，并隨著妊娠愈加豐富，并且Elabela只存在于懷孕的小鼠血液中。研究人員首先懷疑，Elabela可能是由胎盤分泌的一種循環(huán)激素。而且他們想知道，如果懷孕期間缺失了這種激素會發(fā)生什么。
果然，研究人員發(fā)現(xiàn)，Elabela的缺失導(dǎo)致了母鼠胎盤和胚胎的血管異常。通過對Elabela缺失小鼠胎盤的RNA分析，顯示出缺氧的基因表達(dá)譜。而這些均是先兆子癇的發(fā)病基礎(chǔ)。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，敲除Elabela基因的懷孕小鼠尿液中蛋白質(zhì)水平和血壓水平，均顯著高于野生型懷孕小鼠和缺乏Elabela的非懷孕小鼠，并且分娩后這些癥狀立刻恢復(fù)了正常；另外，缺乏Elabela的母鼠幼崽比對照組體重要小。這些幾乎是先兆子癇的所有癥狀！

Elabela基因敲除（右）對照實驗（右上，顯示出胚胎心血管缺陷和宮內(nèi)生長受限，右下，無血管的卵黃囊出現(xiàn)褶皺）

這個發(fā)現(xiàn)簡直讓人驚喜和興奮，雖然研究人員暫時還不清楚，Elabela的缺失是如何影響小鼠先兆子癇癥狀的出現(xiàn)，但是，已經(jīng)可以肯定的是，妊娠期間Elabela的缺失導(dǎo)致了先兆子癇！
那么還有一個重要的問題，如果對于出現(xiàn)先兆子癇癥狀的妊娠小鼠，人為地補充Elabela激素，結(jié)果會怎樣呢？

結(jié)果表明，如果將Elabela激素人為注入先兆子癇小鼠體內(nèi)，能夠使其出現(xiàn)的蛋白尿、高血壓和胎兒體重全部恢復(fù)正常?。?！
另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在人體中Elabela激素顯著表達(dá)于妊娠早期的滋養(yǎng)層細(xì)胞（胚胎外具有滋養(yǎng)功能的細(xì)胞）。而在先兆子癇患者中，因滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲異常導(dǎo)致的胎盤缺陷，是先兆子癇發(fā)病的重要因素[6]。因此，研究人員再次假設(shè)，Elabela激素可能有助于滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲。實際上，當(dāng)研究人員在實驗室中向滋養(yǎng)層細(xì)胞添加Elabela激素后，發(fā)現(xiàn)顯著提升了細(xì)胞的侵襲性。
研究人員認(rèn)為，由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的Elabela通過兩種方式來阻止妊娠高血壓綜合征。首先，Elabela激素對胎兒內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮著旁分泌作用（細(xì)胞產(chǎn)生的激素通過細(xì)胞間隙對鄰近的其他細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用），遏制不正常的分化；然后，Elabela激素進(jìn)入母體循環(huán)系統(tǒng)以調(diào)節(jié)心腎功能，例如刺激血管擴張或產(chǎn)生利尿功能。

Elabela作用于胎兒內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管正常生成，并且進(jìn)入孕婦循環(huán)系統(tǒng)防止先兆子癇癥狀的出現(xiàn)
當(dāng)然，對人類而言，Elabela激素的缺失是否會引起先兆子癇，以及人為補充Elabela激素對于治療是否有效，還需要臨床試驗的驗證。
倫敦國王學(xué)院婦女健康研究員Guillermina Girardi認(rèn)為，“這種胎盤分泌的激素可能是改善胎盤發(fā)育以防止和治療先兆子癇的良好選擇，我十分期待這些結(jié)果在人體中得到驗證?！?
Karumanchi教授也表示，“像任何大的發(fā)現(xiàn)一樣，這個研究開啟了很多新的問題，而研究人員現(xiàn)在正在努力弄清楚[4]。”
參考資料
[1] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs348/zh/

[2]https://www.nichd.nih.gov/health/topics/preeclampsia/conditioninfo/Pages/treatments.aspx

[3] http://science.sciencemag.org/content/early/2017/06/28/science.aam6607

[4]http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/49762/title/Anti-Preeclampsia-Hormone-Discovered/

[5] Fisher S J. Why is placentation abnormal in preeclampsia?[J]. American journal of obstetrics and gynecology, 2015, 213(4): S115-S122.

[6] Chng S C, Ho L, Tian J, et al. ELABELA: a hormone essential for heart development signals via the apelin receptor[J]. Developmental cell, 2013, 27(6): 672-680.