妊娠期甲狀腺功能的變化趨勢及正常值判定 A

妊娠期甲狀腺激素的合成及分泌與育齡期非孕人群不同，各甲狀腺功能指標(biāo)在妊娠早、中、晚期大體呈上升或下降趨勢，因此，參考值范圍與非孕人群存在差異。建立穩(wěn)定且合理的妊娠期特異甲狀腺功能參考值范圍極為必要。
I 甲狀腺激素的調(diào)節(jié)

妊娠期甲狀腺激素的合成及分泌同樣受下丘腦一垂體一甲狀腺軸的調(diào)節(jié)。下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)，刺激腺垂體分泌促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)．TSH作用于甲狀腺，使其合成和釋放四碘甲腺原氨酸(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。T4和T3對下丘腦和垂體及TSH對下丘腦均有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。此外，甲狀腺還具有根據(jù)血液中碘含量調(diào)節(jié)自身攝取碘和合成甲狀腺素的能力。交感和副交感神經(jīng)也可影響甲狀腺素的合成與分泌[1]。
2促甲狀腺激素在妊娠期的變化趨勢

絨毛膜促性腺激素( human chorionic gonadotro-pin`HCG)與TSH均具有a和B亞單位，兩者d亞單位的氨基酸序列相同，區(qū)別在于B亞單位，因此HCG具有競爭性抑制TSH分泌的作用。受精后第6日滋養(yǎng)細(xì)胞開始分泌HCG，著床后的10周HCG濃度達到高峰，持續(xù)約10日迅速下降，至妊娠中晚期血清濃度僅為峰值的10%，使血清TSH水平在妊娠早期出現(xiàn)短暫下降，而在妊娠中、晚期逐漸上升，但總體水平仍低于育齡期非妊娠婦女[2]。Glinoer等[3]研究發(fā)現(xiàn)，HCG每升高10000 U/L，游離型T4( FT4)濃度可增加0.6 pmol/L，同時TSH濃度下降0.1 mU/L。
由于母體腎小球濾過率增加，腎小管對碘重吸收減少，使母親相對缺碘；而妊娠中晚期胎兒發(fā)育的優(yōu)先需要，又加強了母體向胎盤轉(zhuǎn)運碘的能力，使母體更易缺碘。甲狀腺可利用的碘減少，引起甲狀腺素相對不足，通過負(fù)反饋機制使血清TSH升高。3游離甲狀腺素在妊娠期的變化趨勢
妊娠期胎盤分泌雌激素增加，在雌激素的刺激下，蛋白合成能力增強，從妊娠6~8周開始，肝臟分泌甲狀腺結(jié)合球蛋白( thyroid binding globulin，TBG)增加，至妊娠20周達到頂峰，并持續(xù)到分娩。由于總T4(TT4)和總T3(TT3)都具有非親水性，在循環(huán)血液中是以與血漿蛋白結(jié)合的形式存在。因此，妊娠期血漿TT。和TT，的濃度升高，但FT4和游離型T3（FT4）的血漿濃度卻基本保持在正常范圍內(nèi)。FT4濃度在妊娠早期可出現(xiàn)一過性升高，在妊娠中、晚期下降[4]。同時雌激素還可通過增加TBG中唾液酸的組成成分延長其半衰期[5]，且改變了TBG的糖基化反應(yīng)，也使其半衰期延長（從15分鐘延長至3天）且清除率減慢，從而使循環(huán)中TBC水平進一步升高[6]。4妊娠期甲狀腺功能正常值的爿定 。
4.1 建立妊娠期特異性甲狀腺功能參考值范圍的必要性在妊娠期，由于妊娠婦女體內(nèi)各種激素的變化，導(dǎo)致甲狀腺功能經(jīng)厲一系列適應(yīng)性改變，與育齡期非妊娠婦女的甲狀腺激素水平存在差異。若仍采

用育齡期非妊娠婦女甲狀腺功能正常參考值范圍來評估妊娠期婦女的甲狀腺功能水平易造成漏診或誤診[7]。而妊娠期甲狀腺功能異?？蓪δ竷涸斐刹煌潭鹊牟涣加绊?，因此，建立妊娠期特異性甲狀腺激素參考值范圍極為必要，其正確與否將直接影響甲狀腺功能異常診斷的準(zhǔn)確性。由于地域和種族等的差異，不同人群的甲狀腺激素水平也存在差異。目前越來越多的國內(nèi)外指南均提倡各個國家和地區(qū)應(yīng)根據(jù)不同的檢測方法、不同人種建立妊娠期特異性甲狀腺功能參考值范圍。有報道，不同公司的檢測試劑由于檢測原理和方法不同，其參考值范圍也存在一定的差異[8]。 2012年美國甲狀腺學(xué)會( American Thyroid Association，ATA)的妊娠期甲狀腺疾病診治指南[9]指出，如果沒有條件制定本實驗室的妊娠期特異性TSH參考值范圍，使用如下經(jīng)驗性參考值范圍：妊娠早期0.1~2.5 mU/L、妊娠中期0.2~3.0 mU/L、妊娠晚期0.3～3.O mU/L(I級)；同時考慮到FT4檢測結(jié)果的變異性較大，建立FT。方法特異性和妊娠特異性的參考值范圍（B級）。
4.2建立妊娠期甲狀腺功能正常參考值范圍的方法

隨著妊娠期甲狀腺功能研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)妊娠個體之間、妊娠的不同階段、妊娠合并癥與妊娠中晚期并發(fā)癥等均對甲狀腺功能指標(biāo)產(chǎn)生影響。在妊娠期正常參考值范圍的建立中，除了遵循美國臨床生化學(xué)學(xué)會( The National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)排除標(biāo)準(zhǔn)外，為了規(guī)避上述影響因素，目前多采用兩種參考值范圍的建立方法，即非序貫收集妊娠早、中、晚期孕婦的血清以及序貫跟蹤收集早、中、晚期孕婦血清進行甲狀腺功能檢測的方法。
4.2.1 非序貫方法建立參考值范圍妊娠期甲狀腺
功能正常參考值范圍的建立首先應(yīng)根據(jù)NACB的排除標(biāo)準(zhǔn)：除外甲狀腺過氧化物酶抗體( thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)陽性者，有甲狀腺疾病個人史和家族史者，可見或者可以觸及的甲狀腺腫者及服用藥物者（雌激素類除外）。
2012年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院根據(jù)NACB的排除標(biāo)準(zhǔn)采用橫斷面研究方法，收集妊娠早、中、晚各期符合入選標(biāo)準(zhǔn)的孕婦血清，采用較常使用的兩種免疫檢測試劑（羅氏公司及雅培公司的TSH、FT4檢測試劑）在同一份血清上進行檢測，并建立了妊娠期特異性甲狀腺功能參考值范圍[10]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中國漢族妊娠女性TSH上限測定結(jié)果均大于2.5 mU/L，ATA的經(jīng)驗性妊娠特異性TSH參考范圍上限值偏低。因此提出ATA建議的TSH參考值范圍上限不宜在我國孕婦人群中直接采納。此外，即使針對同一份樣本，不同的免疫檢測試劑其甲狀腺功能測定結(jié)果也存在較大的差異，套用同一參考值范圍可能導(dǎo)致不同程度的偏差。
4.2.2序貫方法建立參考值范圍 隨著妊娠期甲狀
腺疾病認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)單純依賴NACB排除標(biāo)準(zhǔn)無法很好地規(guī)避一些妊娠期合并癥、妊娠期并發(fā)癥對參考值范圍的影響，考慮到受試個體間存在差異性，以及多數(shù)研究僅報道單一公司試劑的檢測結(jié)果而忽略了試劑間的差異，以及測試點不同帶來的影響，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院課題組[11]采用對同一受試人群在應(yīng)用NACB標(biāo)準(zhǔn)篩選的基礎(chǔ)上，前瞻性、序貫跟蹤隨訪、并剔除妊娠并發(fā)癥，收集該人群妊娠早、中、晚期血清，在嚴(yán)格第三方質(zhì)控的前提下，在同一時間、同一地點、同一份血清樣本上采用目前常用的4家不同公司TSH和FT4檢測試劑盒（羅氏公司、雅培公司、西門子一C、西門子-1)進行血清TSH和FT4檢測，觀察了4種試劑妊娠不同時期檢測結(jié)果的整體變化趨勢，同時建立不同公司試劑妊娠早、中、晚期甲狀腺功能指標(biāo)TSH和FT4的參考值范圍，并比較不同試劑正常參考值范圍間的差異。發(fā)現(xiàn)4種試劑所測血清TSH與FT4水平在妊娠不同時期的變化趨勢一致（見圖l、圖2），充分說明4種試劑對甲狀腺功能檢測的一致性和有效性。但4種試劑所得妊娠期TSH和FT4的參考值范圍的確存在差異（見表1、表2）[11]。所以，建議不同公司的試劑建立相應(yīng)的參考值范圍，以提高診斷的準(zhǔn)確性。