Science子刊：利用細(xì)菌治療癌癥取得新的突破

 2017年2月9日/---根據(jù)一項新的研究，作為一種導(dǎo)致胃腸炎的細(xì)菌，鼠傷寒沙門氏菌經(jīng)基因改造后能夠強(qiáng)效地摧毀小鼠腫瘤。在此之前，已有越來越多的研究探究細(xì)菌性癌癥療法。這項新的研究是這類研究的新一起。它揭示出一種導(dǎo)致由細(xì)菌觸發(fā)的癌癥殺傷活性的免疫機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年2月8日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin”。
美國麻省理工學(xué)院的Susan Erdman（未參與這項研究）在一封發(fā)給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，“我對利用菌群消除癌癥非常感興趣。這項研究利用細(xì)菌或它們的產(chǎn)物激活有益的宿主免疫反應(yīng)來抑制和阻止癌癥發(fā)展和生長，是一個有前景的科學(xué)前沿部分?！?
在腫瘤內(nèi)，缺氧的壞死核心是對沙門氏菌、梭菌和李斯特菌等厭氧菌有吸引力的環(huán)境。這些細(xì)菌的感染能夠讓它們在腫瘤中定植。當(dāng)大量增殖時，它們能夠直接地殺死癌細(xì)胞，但是也會吸引機(jī)體免疫系統(tǒng)（通常在腫瘤內(nèi)遭受抑制）的關(guān)注，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤破壞。
盡管這是大多數(shù)細(xì)菌性癌癥療法背后的原因，但是利用這種方法治療病人并非如此簡單。位于美國舊金山市的生物技術(shù)公司Delinia首席執(zhí)行官Saurabh Saha（未參與這項研究）解釋道，這種療法存在安全問題。比如，Saha講述了近期開展的一種實驗性梭菌療法（Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.3008982）：盡管一名病人的腫瘤經(jīng)單劑細(xì)菌治療后顯著縮小，但是這種療效“是如此強(qiáng)大以至于這名病人需要補(bǔ)充水分，需要抗生素，這是因為我們需要抗生素來抑制這種反應(yīng)”。
另一方面，在近期的一項臨床試驗（Journal of Clinical Oncology, doi:10.1200/JCO.2002.20.1.142）中，研究人員將減毒沙門氏菌注射到病人體內(nèi)，結(jié)果表明這種細(xì)菌是安全的，但是它們并不能有效地產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，因此要找到一種折衷方法還有很長的路要走。
為了增加開發(fā)一種成功的細(xì)菌性癌癥療法的機(jī)會，來自韓國全南國立大學(xué)的Jung-Joon Min及其團(tuán)隊嘗試著在小鼠體內(nèi)優(yōu)化這種方法。Min團(tuán)隊之前已證實一種減毒的沙門氏菌菌株能夠在腫瘤中定植，并且激活小鼠的免疫反應(yīng)，但是它并不能完美地殺死癌癥，這是因為有70～80%的癌癥會復(fù)發(fā)。
為了提高這種沙門氏菌的效力，Min團(tuán)隊對這種細(xì)菌進(jìn)行基因改造，讓它們過量表達(dá)一種經(jīng)證實會誘導(dǎo)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)的蛋白---鞭毛蛋白B。一些細(xì)菌具有能夠游動的鞭毛，即一種類似尾巴的附屬物。鞭毛蛋白B是這種鞭毛中的一種組分。
Min團(tuán)隊報道，靜脈注射這些表達(dá)鞭毛蛋白B的沙門氏菌會破壞55%的小鼠體內(nèi)的實驗性腫瘤，而且這些小鼠在四個月的觀察期結(jié)束時仍然保持健康。若不能過量表達(dá)鞭毛蛋白B，這種沙門氏菌初始時會導(dǎo)致這些小鼠的腫瘤萎縮，但是它們體內(nèi)的腫瘤隨后往往會復(fù)發(fā)。
Min團(tuán)隊觀察到，在這種沙門氏菌在這些小鼠的腫瘤中定植后，局部的巨噬細(xì)胞從一種免疫抑制性表型切換到一種促炎性表型。再者，基因敲除實驗揭示出Toll樣受體4（Toll-like receptor 4, TLR4）是這種沙門氏菌誘導(dǎo)的抗癌活性所必不可少的。TLR4是一種激活先天性免疫反應(yīng)的宿主蛋白。
Saha說，開發(fā)細(xì)菌性癌癥療法存在的問題之一是“這些細(xì)菌幾乎是未知的”。它們促進(jìn)癌癥破壞，但是沒有人確切地知道它們是如何實現(xiàn)的。他說，當(dāng)前的這項研究“在分子水平上拓展了我們對細(xì)菌性癌癥療法的理解”。
位于美國圣地亞哥市的臨床前合同研究機(jī)構(gòu)Anticancer首席執(zhí)行官Robert Hoffman說，盡管有大量的研究探究利用細(xì)菌作為抗癌試劑，但是它們事實上是人們開展的第二輪這樣的研究。
在1800年代末，骨外科醫(yī)生William Coley在發(fā)現(xiàn)一名遭受細(xì)菌感染的癌癥病人的存活期比期待中更長之后，開創(chuàng)性地將細(xì)菌用于癌癥治療。Hoffman說，在當(dāng)時，放療和化療尚不流行，細(xì)菌注射是“治療方法”。
他補(bǔ)充道，如今，讓人們重新燃起興趣的細(xì)菌性癌癥療法是“非常非常有前景的”。