復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院專家破譯“肥胖型腸癌”腸菌代謝特征

揭示了肥胖相關(guān)腸癌獨特的腸道菌群和代謝特征，發(fā)現(xiàn)了益生菌與促癌菌之間的互喂共生關(guān)系，為肥胖人群中結(jié)直腸癌風(fēng)險的增加提供了新的機(jī)制見解。該研究還建立了針對不同體重人群的結(jié)直腸癌特異性微生物診斷模型，為優(yōu)化肥胖相關(guān)腸癌患者的早期篩查和診斷提供了新思路。

結(jié)直腸癌是當(dāng)前全球發(fā)病率高居第三位的惡性腫瘤，肥胖是其發(fā)病的重要危險因素之一。馬延磊教授表示，肥胖人群發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險較高，因而，為該群體尋求更有效的早期篩查方法是臨床上的一大難題。無論是在腸癌發(fā)病過程還是肥胖等代謝性疾病中，越來越多的研究指出腸道微生態(tài)紊亂、尤其是腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。從腸菌角度解析肥胖與腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系，確定肥胖型腸癌患者腸菌代謝特征，有益于為臨床上對肥胖腸癌患者進(jìn)行早期診斷提供新的生物學(xué)標(biāo)志。

既往研究顯示，腸道微生物群通過在腸道內(nèi)碳水化合物和膳食纖維的發(fā)酵和代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物，影響體內(nèi)能量攝入，維持葡萄糖和脂質(zhì)的代謝穩(wěn)態(tài)，并保護(hù)機(jī)體免受諸如不良生活習(xí)慣導(dǎo)致的代謝紊亂。而一旦這樣的穩(wěn)態(tài)被破壞，除了引發(fā)肥胖等代謝性疾病，微生物組成和代謝紊亂還可能會影響結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展和治療效果?？偟膩碚f，腸道菌群失調(diào)是結(jié)直腸癌和肥胖的共同特征。然而，尚未有研究從腸菌代謝的角度來探究肥胖人群容易發(fā)生腸癌的原因。

這項研究利用了宏基因組測序和代謝組學(xué)分析，納入收集了不同體重指數(shù)（BMI）的超過五百例結(jié)直腸癌患者及健康人隊列糞便樣本，揭示了不同體重腸癌尤其是“肥胖型腸癌”的特征。研究發(fā)現(xiàn)，不同體重組結(jié)直腸癌患者的腸道微生物組成存在明顯差異，在肥胖患者糞便組織內(nèi)多種潛在致癌菌豐度升高、益生菌豐度降低，具體表現(xiàn)為胃瘤消化鏈球菌在腸癌患者富集且與BMI呈正相關(guān)；而益生菌普拉梭菌在腸癌患者中豐度明顯降低，并與BMI呈正相關(guān)。此外，溝跡優(yōu)桿菌、口腔鏈球菌以及丁酸梭菌均在肥胖腸癌隊列中豐度出現(xiàn)改變。

通過進(jìn)一步對細(xì)菌與細(xì)菌互作網(wǎng)絡(luò)分析，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了在肥胖型腸癌發(fā)生過程中腸菌的特殊表征及變化趨勢。而代謝組學(xué)分析則發(fā)現(xiàn)，脂肪酸代謝，通路中的琥珀酸、丙酸、十二烷二酸在肥胖腸癌患者糞便樣本中豐度改變；而參與磷脂代謝的代謝物溶血磷脂酰甘油（LysoPG 14:1）升高而及烯丙基磷脂酰膽堿（plasmenyl-PC 29:0）水平降低。伴隨著脂肪酸和磷脂代謝失調(diào)，涉及甘油磷脂代謝和脂多糖合成的代謝途徑發(fā)生改變。結(jié)合宏基因組及代謝組的相關(guān)性分析，揭示了肥胖狀態(tài)下細(xì)菌與細(xì)菌之間的“共代謝”相互作用。

值得關(guān)注的是，其中益生菌普拉梭菌和腫瘤促進(jìn)菌種胃瘤消化鏈球菌可能發(fā)生交叉喂養(yǎng)（cross feeding），從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。體外實驗證實了在交叉喂養(yǎng)條件下上述兩種細(xì)菌的增殖水平明顯提高。這種共生微生物之間的相互作用可能是肥胖與結(jié)直腸癌風(fēng)險增加之間關(guān)聯(lián)的原因之一。此外，研究團(tuán)隊還構(gòu)建了根據(jù)BMI分類的微生物標(biāo)志物的診斷模型，顯示了在特定BMI組中對結(jié)直腸癌的識別穩(wěn)健性及其作為精診斷工具的潛在用途。

馬延磊教授表示，這項研究詳細(xì)描繪了肥胖型腸癌患者腸道菌群宏基因組和代謝組學(xué)圖譜，解析這一特殊類型患者腸道微生物之間的復(fù)雜互作網(wǎng)絡(luò)，使得研究者可以更深入地了解肥胖與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系，從腸菌及其代謝物角度為代謝性疾病與腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究提供了全新的視角。而對于患者來說，該項研究構(gòu)建的基于糞便樣本的腸道微生物診斷模型，針對不同體重人群提供了一種簡便而高特異性的早期篩查工具，同時也為未來肥胖相關(guān)結(jié)直腸癌的篩查和診治提供了新的思路和策略。