自從2014年國(guó)務(wù)院650號(hào)令頒布以來,醫(yī)療器械行業(yè)的法規(guī)發(fā)生了巨大的變化,要求越來越嚴(yán)格,不少人覺得工作的開展難度變大。事實(shí)上,面臨的挑戰(zhàn)越多,意味著可以進(jìn)一步完善和發(fā)掘的地方也越多,機(jī)遇與挑戰(zhàn)往往是并存的。
政策和法規(guī)的變化,影響到行業(yè)的各個(gè)方面。在醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)中,上市前臨床試驗(yàn)受到的關(guān)注度高,試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于新產(chǎn)品的注冊(cè)和上市,也是目前器械試驗(yàn)中比例較大的一部分。上市后的臨床研究,大多是產(chǎn)品上市后的一些非干預(yù)性或觀察性的研究,也有流行病學(xué)調(diào)查、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究以及一些研究者發(fā)起的臨床研究。
本文將分析新環(huán)境下醫(yī)械上市后臨床研究面臨的問題和機(jī)會(huì)。
A為什么要重視?
RCT存在局限性
目前醫(yī)療器械試驗(yàn)多的是上市前臨床試驗(yàn),尤其是RCT(隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn))。由于進(jìn)行了隨機(jī)和對(duì)照,消除了組間偏倚以及其它干擾因素,使得產(chǎn)品的療效與患者的預(yù)后之間有了明確的因果關(guān)系,這也是為什么RCT能在循證醫(yī)學(xué)中處于臨床證據(jù)的一個(gè)原因。
然而近些年來,對(duì)于RCT開始漸漸出現(xiàn)質(zhì)疑的聲音。RCT經(jīng)過了嚴(yán)密的試驗(yàn)設(shè)計(jì),患者服藥以及隨訪是在研究者或者研究護(hù)士的嚴(yán)密監(jiān)督之下,依從性非常高,這與實(shí)際生活中的情況是完全不一樣的。RCT的試驗(yàn)結(jié)果是否能外推到現(xiàn)實(shí)生活中,這是提出的一個(gè)新問題。
此外,上市前的臨床試驗(yàn),隨訪時(shí)間不會(huì)太長(zhǎng),樣本量也不會(huì)太大,因?yàn)橐紤]到產(chǎn)品上市的時(shí)間。如果隨訪樣本量不夠大,試驗(yàn)結(jié)果有可能出現(xiàn)偏倚;隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng),則有一些潛伏期較長(zhǎng)的不良事件無法觀察到,這些都會(huì)影響到對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的判斷。如果要做大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的觀察,只有上市后試驗(yàn)中才有可能,這是獲得真實(shí)世界數(shù)據(jù)的一個(gè)來源。而上市前試驗(yàn)由于風(fēng)險(xiǎn)較高,往往少數(shù)三級(jí)甲等醫(yī)院才能進(jìn)行,其它醫(yī)院和醫(yī)生很難接觸到。
手術(shù)資源未發(fā)揮真正價(jià)值
此外,上市后臨床研究的開展,是廣大醫(yī)生接觸科研的一個(gè)途徑,可讓更多醫(yī)院有機(jī)會(huì)加入臨床研究,營(yíng)造科研的氛圍。醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn),往往以外科醫(yī)生為主。在中國(guó),目前仍然廣泛存在的一個(gè)觀念是,評(píng)判一個(gè)外科醫(yī)生是不是好醫(yī)生,主要看手術(shù)室里的表現(xiàn),手術(shù)做得是不是利落,縫合得快不快,出血是不是控制在少等。出于這種考慮,大多數(shù)外科醫(yī)生把絕大多數(shù)時(shí)間投入手術(shù)室,而忽略了科研。
中國(guó)的手術(shù)量在全球范圍內(nèi)不算少,不少手術(shù)種類中國(guó)的經(jīng)驗(yàn)和病例也很豐富。長(zhǎng)期以來,這些有價(jià)值的病例和數(shù)據(jù)并沒有得到重視,沒有真正發(fā)揮價(jià)值。現(xiàn)在已經(jīng)有一些外科醫(yī)生開始意識(shí)到,通過做一些臨床研究,甚至是一些回顧性的研究,可以把很多有醫(yī)學(xué)臨床意義的信息轉(zhuǎn)化成論文,告知更多醫(yī)生,造福更多患者,這可能比完成一例手術(shù)、救治一個(gè)患者意義更大。
然而該如何入手?不少醫(yī)生并沒有明確的思路。上市后的臨床試驗(yàn)是一個(gè)切入點(diǎn),幫助醫(yī)生了解怎樣來做研究,使數(shù)據(jù)和病例真正發(fā)揮出價(jià)值,促進(jìn)進(jìn)一步的學(xué)術(shù)溝通和交流。
B六大機(jī)遇
1法規(guī)監(jiān)管
從法規(guī)監(jiān)管的角度來說,對(duì)于某些三類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械,審評(píng)中心已經(jīng)要求遞交上市后隨訪的數(shù)據(jù)用于注冊(cè)證更新。三類器械尤其是植入性器械,一旦植入到患者體內(nèi),往往伴隨患者終身。這類產(chǎn)品如果出現(xiàn)質(zhì)量問題或安全隱患,很難進(jìn)行召回,因此,上市后隨訪數(shù)據(jù)是證明產(chǎn)品安全性和有效性的重要依據(jù)。
當(dāng)監(jiān)管部門要求高風(fēng)險(xiǎn)器械的上市后隨訪數(shù)據(jù),器械公司自己來做患者的隨訪顯然不現(xiàn)實(shí),既不能直接聯(lián)系每個(gè)患者要求他們定期隨訪,也無法提供患者隨訪的場(chǎng)地和設(shè)備。可行的是通過醫(yī)院進(jìn)行患者隨訪??紤]到現(xiàn)在法規(guī)和政策的要求、審評(píng)中心對(duì)于數(shù)據(jù)分析報(bào)告的要求,綜合權(quán)衡各種合規(guī)方面的風(fēng)險(xiǎn),通過上市后臨床研究完成患者隨訪,是滿足法規(guī)隨訪要求的較理想的方式。
隨著法規(guī)的日漸完善,監(jiān)管部門也在考慮如何能更有效地監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)較高的醫(yī)療器械?;蛟S在不久的將來,上市后的臨床試驗(yàn)會(huì)在這個(gè)領(lǐng)域中起到越來越重要的作用。
2產(chǎn)品更新?lián)Q代
醫(yī)療器械的研發(fā)過程與藥品不完全一樣。藥品在完成臨床前的研發(fā)工作之后,產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到臨床,有一個(gè)明確的交接過程。而對(duì)于醫(yī)療器械來說,產(chǎn)品研發(fā)是一個(gè)持續(xù)進(jìn)行的過程,產(chǎn)品在臨床使用中收到的各種反饋,或者改進(jìn)意見,將被傳遞到臨床前的工程師,成為下一代產(chǎn)品更新?lián)Q代的依據(jù)。醫(yī)療器械往往更新?lián)Q代非???,兩三年就是一代新的產(chǎn)品,臨床實(shí)際使用中,醫(yī)生和患者來自一線的反饋起到了關(guān)鍵作用,具有重要價(jià)值。
3市場(chǎng)調(diào)研
市場(chǎng)調(diào)研的數(shù)據(jù)對(duì)于公司戰(zhàn)略的制定是相當(dāng)重要的,通常通過調(diào)研公司進(jìn)行。有些時(shí)候,需要獲得某一種產(chǎn)品的臨床療效,調(diào)研公司大多是通過采訪一些醫(yī)生或患者來完成。但是,當(dāng)這個(gè)市場(chǎng)上沒有足夠多的數(shù)據(jù),每個(gè)醫(yī)生只了解主觀并且碎片數(shù)據(jù)時(shí),上市后臨床試驗(yàn)往往比調(diào)研公司解決問題更有效。
比如,某家公司希望了解已上市的某一個(gè)植入性器械使用10年后的患者生存率、產(chǎn)品損毀率、不良事件發(fā)生率等,可進(jìn)行一個(gè)回顧性的臨床研究。項(xiàng)目難度是有的,經(jīng)過了十幾年的時(shí)間,很多患者的聯(lián)系方式發(fā)生了改變,很難找到;即使找到了,可能并不是所有患者都愿意提供隨訪信息;如果隨訪率太低,這個(gè)項(xiàng)目就沒有任何價(jià)值。因此,需要與研究者及醫(yī)院進(jìn)行深入溝通,確定整個(gè)項(xiàng)目的執(zhí)行步驟和流程,以及預(yù)期困難的解決方法。通過回顧性研究,不僅得到了所需的臨床數(shù)據(jù)作為公司戰(zhàn)略的參考,同時(shí)發(fā)表的文章填補(bǔ)了中國(guó)在這方面科學(xué)研究的空缺。隨著中國(guó)市場(chǎng)越來越受到重視,上市后臨床研究將成為醫(yī)械數(shù)據(jù)采集和調(diào)研的重要工具。
4安全監(jiān)測(cè)
患者往往會(huì)覺得,手術(shù)結(jié)束意味著治療結(jié)束。事實(shí)上,對(duì)于一些植入性器械來說,安全性監(jiān)測(cè)和隨訪是整個(gè)治療方案必不可少的組成部分。在上市后的臨床研究中,患者一旦發(fā)生不良事件,可以及時(shí)得到研究者的處理,這對(duì)于保障患者的安全以及收集產(chǎn)品的質(zhì)量反饋來說,都是相當(dāng)關(guān)鍵的。
5衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)
衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,目前在醫(yī)療器械中正悄然興起,包括強(qiáng)生公司以及微創(chuàng)公司等在內(nèi)的不少醫(yī)療器械公司,已經(jīng)開始這方面的探索。隨著政策越來越嚴(yán)格,以及循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,監(jiān)管部門開始越來越關(guān)注證據(jù)和數(shù)據(jù),涉及物價(jià)、醫(yī)保以及產(chǎn)品后續(xù)的招標(biāo)。
打個(gè)比方,這個(gè)產(chǎn)品能縮短多少手術(shù)時(shí)間,能縮短多少重癥監(jiān)護(hù)天數(shù),與同類產(chǎn)品相比能減少多少并發(fā)癥?節(jié)約多少治療費(fèi)用?這些是監(jiān)管部門想了解的信息,而不是僅僅強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品質(zhì)量好。如果上市后臨床研究能提供一份包括上述信息的詳盡報(bào)告,相信對(duì)產(chǎn)品的醫(yī)保、招標(biāo)等工作有幫助,也是目前發(fā)展的一個(gè)趨勢(shì)。
6研究者發(fā)起的研究
研究者發(fā)起的研究對(duì)于藥品來說已經(jīng)很普遍,但對(duì)于器械來說,目前在中國(guó)開展得并不太多。研究者是在一線接觸患者多的人,真正了解到患者的需求以及臨床未被滿足的需求,他們的一些想法和思路,往往是下一代產(chǎn)品改進(jìn)的關(guān)鍵所在。就這一點(diǎn)而言,研究者發(fā)起的研究對(duì)于醫(yī)療器械的意義可能比藥品更大。
研究者發(fā)起的研究,通常是上市后的研究。研究者把自己在實(shí)際工作中的一些想法和思路融入到研究中,不管是對(duì)于產(chǎn)品、患者以及行業(yè)發(fā)展來說,都有推動(dòng)意義。
C面臨哪些困難?
但是,上市后臨床研究中,依然面臨很多困難。
1法規(guī)尚不健全
目前絕大多數(shù)的法規(guī)還是只針對(duì)于上市前臨床研究,CFDA和CMDE都沒有針對(duì)上市后臨床研究做出具體規(guī)定。即使是今年3月份剛剛頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》,也僅僅是針對(duì)上市前的研究。在政策法規(guī)不夠健全和明朗的情況下,如何順利開展上市后臨床研究是一個(gè)考驗(yàn)。
2上市后研究不受重視 傾向于上市前項(xiàng)目
上市前臨床試驗(yàn)關(guān)系到產(chǎn)品上市,歷來得到較多關(guān)注;而上市后臨床研究,目前廠家自發(fā)進(jìn)行的非常少。醫(yī)院和研究者更傾向于接上市前的項(xiàng)目,產(chǎn)品新穎,得到的支持多,研究結(jié)果可以發(fā)表在一些比較高層次的期刊上。對(duì)于上市后研究,不少醫(yī)院和研究者并不感興趣,也不愿意接。
除了產(chǎn)品和資源等方面的因素外,另一個(gè)原因可能是過去行業(yè)不規(guī)范的情況下,上市后臨床研究往往作為產(chǎn)品促銷的工具,造成了一些負(fù)面影響,以至于現(xiàn)在不少醫(yī)院依然不愿接受上市后研究。
3人員資質(zhì)要求高 VS 缺乏吸引力
大多數(shù)從業(yè)人員都希望做上市前研究,因?yàn)槭艿降年P(guān)注度比較高,得到的資源也比較多,項(xiàng)目的目標(biāo)明確,那就是盡早上市。廠家往往把、有能力的人員派到上市前研究中,而上市后研究由相對(duì)資歷較淺的人員負(fù)責(zé)。
事實(shí)上,上市后研究更需要的人員來操作,因?yàn)橘Y金和資源有限,不同人對(duì)項(xiàng)目的期望值不一樣,項(xiàng)目的目標(biāo)也不是的。這對(duì)于從業(yè)人員提出了很高的項(xiàng)目管理要求:如何在各個(gè)目標(biāo)中權(quán)衡?如何把有限的資源用到刀刃上?如何滿足不同利益相關(guān)者的不同期望值?而另一方面,上市后臨床研究受到的關(guān)注度并不高,往往很難吸引到人員來參與。
結(jié)語
隨著法規(guī)的日益完善和大環(huán)境的逐漸改善,上市后臨床研究具備了一定的發(fā)展機(jī)會(huì)。雖然現(xiàn)在面臨不少困難和挑戰(zhàn),但機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。如果能抓住這些機(jī)遇,把上市后臨床研究真正發(fā)展起來,將會(huì)成為醫(yī)療器械臨床研究中不可或缺的一個(gè)重要組成部分。