大數(shù)據(jù)挖掘輔助癌癥治療的四大挑戰(zhàn)

         不久前，在瑞士達(dá)沃斯召開的世界經(jīng)濟論壇上的一個panel討論中，美國副總統(tǒng)Joe Biden當(dāng)場要求臨床醫(yī)生和研究者舉例表示人類在抗擊癌癥中突破的障礙。其中重要的議題是“大數(shù)據(jù)”，具體而言，即“大數(shù)據(jù)”的收集、分析和應(yīng)用。 
         研究者表示：“大數(shù)據(jù)”是有效的，這是因為有重大的信息可以從大數(shù)據(jù)集合里分析。越是大樣本的體量，越能發(fā)現(xiàn)一些在小樣本體量中難以發(fā)現(xiàn)的小問題。另一些研究者則表示：“大數(shù)據(jù)”豈止于大？而是越多越好。 
         來自美國 St. Jude兒童研究中心的首席信息官、副總裁Keith Perry認(rèn)為，“大數(shù)據(jù)”包含額外的三層意思：多個品種的數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)生成的速度和數(shù)據(jù)集成的程度。在他看來，目前的許多數(shù)據(jù)庫之間無相互接口，因為它們是由單獨的預(yù)防、研究和臨床部門產(chǎn)生的，現(xiàn)在缺乏一個整合這些不同結(jié)構(gòu)、集中信息的潛在平臺。 
         另一位來自愛立信公司的Narayan Desai博士引用了其在2015年的新聞文章，基因組學(xué)將不得不解決的基本問題是數(shù)據(jù)是如何生成的。盡管目前的數(shù)據(jù)收集和分析能力有限，但應(yīng)該利用好它，因為測序的可訪問性，將導(dǎo)致訪問信息出現(xiàn)爆炸性的增長，并在很大程度上較為分散，傳統(tǒng)的信息挖掘?qū)㈦y以解決問題。 
         挑戰(zhàn)一：提取有效信息已達(dá)到飽和點 
         近，一些科學(xué)家建議：針對性和創(chuàng)造性地利用現(xiàn)有的數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)臨床實踐。 
         來自加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Nevann Krogan教授表示：基因組學(xué)已經(jīng)為癌癥治療帶來了重大變革，其作用遠(yuǎn)超過以往的遺傳學(xué)知識。盡管測序提供商認(rèn)為我們投入的金錢越多，結(jié)果越清晰，事實上并不是如此。我們現(xiàn)在已經(jīng)達(dá)到了提取有效信息的飽和點。 
         以癌癥為例，目前針對各種各樣的癌癥已經(jīng)出現(xiàn)了“海量”的數(shù)據(jù)。盡管數(shù)據(jù)暴增趨勢在繼續(xù)，但是Krogan 教授認(rèn)為，突破癌癥治療所需的數(shù)據(jù)已經(jīng)達(dá)標(biāo)。成堆的新數(shù)據(jù)只能顯示癌癥驚人的多樣性，即使是一個單一的腫瘤也包含獨特的成千上萬的基因突變，這使得使研究人員找出哪些是驅(qū)動疾病的基因愈加困難。 
        Krogan教授和同事于2015年5月21日在《Molecular Cell》上發(fā)表文章：除了積累更多的數(shù)據(jù)之外，研究者需要更加仔細(xì)地找出現(xiàn)有數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)，并成立了“腫瘤細(xì)胞地圖項目”（CCMI），旨在系統(tǒng)地介紹癌癥基因間的相互作用，以及它們?nèi)绾螌?dǎo)致了疾病與健康的狀態(tài)，從而研究出癌細(xì)胞里的突變基因和蛋白的“路線圖”。 
        挑戰(zhàn)二：個體差異性導(dǎo)致難以建立相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò) 
        “腫瘤細(xì)胞地圖項目”（CCMI）將加州大學(xué)圣迭戈分校（UCSD）的生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家和加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的細(xì)胞結(jié)構(gòu)學(xué)家整合到一起，共同研究基因組學(xué)相關(guān)信息，瓶頸是如何解釋腫瘤基因組信息。 
        加州大學(xué)圣地亞哥分校的Ideker教授表示：進行癌癥DNA測序的樣本已經(jīng)接近20000例基因組，但仍然難以分析癌癥基因組的基因網(wǎng)絡(luò)，即“沒有兩個腫瘤患者在基因?qū)用嫔峡雌饋砗芟嘞瘛?rdquo;因此，癌癥基因組圖譜（TCGA）項目,國際癌癥基因組協(xié)會（ICGC）已經(jīng)開始系統(tǒng)地分析成千上萬的腫瘤的多重信息，包括mRNA和microRNA表達(dá)、DNA拷貝數(shù)和甲基化以及DNA序列。 
        現(xiàn)在強烈需要有一個可以整合和解釋基因組規(guī)模分子信息的方法，以洞察驅(qū)動腫瘤惡化的過程；同時也迫切需要醫(yī)療機構(gòu)的參與，以解決公司在分析腫瘤基因時因無法獲得臨床相關(guān)的數(shù)據(jù)而得出不當(dāng)結(jié)論。 
        挑戰(zhàn)三：無法準(zhǔn)確預(yù)測患者風(fēng)險轉(zhuǎn)移 
        解決子網(wǎng)絡(luò)分析需要綜合信息方法，尤其是綜合已知編碼蛋白質(zhì)的基因在表達(dá)蛋白質(zhì)內(nèi)部子網(wǎng)或通路作用間的數(shù)據(jù)庫交互。這需要基因或蛋白質(zhì)在各個子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)形成的聚合表達(dá)式組成的巨大交互網(wǎng)絡(luò)，而不是單個基因或蛋白質(zhì)。

研究人員表示：這些子網(wǎng)可以識別不同種群患者之間的基因表達(dá)差異導(dǎo)致的不同臨床行為。與傳統(tǒng)的分析相比，雖然這種方法需要大量的生物信息學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和蛋白結(jié)構(gòu)知識，但這種子網(wǎng)分析能夠解釋基因表達(dá)差異下的分子通路，畢竟它使用的數(shù)據(jù)已經(jīng)存在。 
        Ideker博士和他的同伴生物信息學(xué)專家表示：對于大多數(shù)中度乳腺癌風(fēng)險的患者，傳統(tǒng)因素不是預(yù)測，大約70% - 80%的淋巴癌陰性患者在接受不必要的輔助化療。當(dāng)前的許多風(fēng)險因素可能是次要表現(xiàn)而不是疾病的主要機制。一個新的挑戰(zhàn)是如何確定新的與疾病更加直接相關(guān)的疾病，可以更準(zhǔn)確地預(yù)測個體患者的風(fēng)險轉(zhuǎn)移。 
        挑戰(zhàn)四：無法準(zhǔn)確判斷治療效果

        研究人員新調(diào)查證據(jù)支持基因網(wǎng)絡(luò)分析可以提供預(yù)后信息。例如，加州大學(xué)圣迭戈分校（UCSD）的Chang博士和同事們在2012年的《血液》雜志發(fā)文：通過單克隆B細(xì)胞在血液中、骨髓、次級淋巴組織的集聚，采用基因網(wǎng)絡(luò)分析并預(yù)測慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者的特點。

        具體地說，研究人員使用subnetwork-ba[x]sed（子網(wǎng)絡(luò)）基因表達(dá)分析概要文件區(qū)分不同患者的慢性淋巴細(xì)胞白血病進展風(fēng)險。 臨床患者的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者有很大的差異：有些病人無癥狀多年；有些患者則在被診斷后不久就出現(xiàn)較為嚴(yán)重的癥狀。 
        由于目前必須明確證據(jù)顯示疾病進展或疾病相關(guān)的并發(fā)癥，否則建議停止治療，但標(biāo)準(zhǔn)療法與顯著的毒性有關(guān)，因此準(zhǔn)確預(yù)測是至關(guān)重要的。目前已經(jīng)有通過基因芯片檢測的報告顯示，替代標(biāo)記物可作為慢性淋巴細(xì)胞白血病已知的預(yù)后因素，如IGHV突變狀態(tài)。 
        預(yù)測子網(wǎng)的表達(dá)水平隨著時間的推移而發(fā)生變化，但是在之后的時間點表現(xiàn)出較強的相似性。大數(shù)據(jù)挖掘已經(jīng)成為慢性淋巴細(xì)胞白血病患者等癌癥的的治療策略和潛在的觀察途徑。