核受體在對(duì)乙酰氨基酚引起的肝毒性中的作用

         摘要 對(duì)乙酰氨基酚( APAP)是廣泛使用的OTC類(lèi)非甾體鎮(zhèn)痛藥物o APAP服用過(guò)量是急性肝衰竭入院的主要原因。進(jìn)入體內(nèi)的APAP大部分在肝臟被UDP一葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)和磺基轉(zhuǎn)移酶( SULT)代謝為無(wú)毒化合物，繼而經(jīng)由腎臟和膽汁排泄。少于1 0%的APAP被I相酶—— 細(xì)胞色素P450酶系——生物轉(zhuǎn)化為高活性中間產(chǎn)物N一乙?；粚?duì)苯醌亞胺(NAPQI)o NAPQI由 谷胱甘肽代謝為APAP半胱氨酸共軛產(chǎn)物，由此引起細(xì)胞損傷。核受體(NRS)是進(jìn)化相關(guān)的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的超家族成員之一，它廣泛參與多種生理過(guò)程。近研究表明，核受體中的孕烷X受體( PXR)，構(gòu)成型雄烷受體(CAR)，肝X受體（LXRa），法尼酯X受體(FXR)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體( PPARs)通過(guò)對(duì)I相酶，II相酶或肝轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)，參與了APAP引起的肝毒性的病 理過(guò)程。 
         關(guān)鍵詞 對(duì)乙酰氨基酚；肝毒性；核受體 
       對(duì)乙酰氨基酚( acetaminophen．APAP)又稱(chēng)撲熱息痛，首先發(fā)現(xiàn)于19世紀(jì)末，是苯胺類(lèi)止痛藥非那 西丁的一個(gè)低毒性活性代謝物。治療劑量的APAP安全有效；但過(guò)量服用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷和急性肝功能衰竭。1966年，Davidson等發(fā)現(xiàn)APAP導(dǎo) 致肝壞死的案例。1998~2001年美國(guó)研究人員通 過(guò)對(duì)肝衰竭患者跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，39%的急性肝衰竭病例與過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚有關(guān)。200 1年研究 者在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)APAP具有嚴(yán)重的肝損傷作 用‘1] o核受體是轉(zhuǎn)錄因子超家族的成員之一，在細(xì) 胞分化、機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育以及體內(nèi)的許多生理、病理 過(guò)程中的基因表達(dá)調(diào)控中具有重要的作用。近期的研究表明，在肝臟中所富集的一些核受體，包括肝臟 X受體( LXR)、組成型雄烷受體(CAR)、孕烷X受 體( PXR)、法尼酯衍生物X受體(FXR)、過(guò)氧化物 酶體增殖物激活受體( PPARs)、視黃醛X受體( RXR)等在APAP過(guò)量服用引起的肝毒性中具有舉 足輕重的調(diào)節(jié)作用。本文將綜述核受體在APAP致 肝毒性中的作用和其機(jī)制。
           一、APAP的代謝過(guò)程 當(dāng)治療劑量APAP進(jìn)人體內(nèi)，由肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。大于90070的藥物在肝臟被II相代謝酶UDP一葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)和磺基轉(zhuǎn)移酶( SULT)代謝為無(wú)毒性葡萄糖醛酸結(jié)合物或硫 酸結(jié)合物，然后又由轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)出肝臟，經(jīng)膽汁或 腎臟排泄。另外部分APAP被I相酶系——細(xì)胞色素P450酶系——代謝為毒性代謝產(chǎn)物N一乙酰一對(duì) 苯醌亞胺( N-acetyl-p-benzoquinonelmlne，NAPQI)， 后者在谷胱甘肽一s一轉(zhuǎn)移酶( GST)的作用下，與肝內(nèi)還原型谷胱甘肽( glutathione，GSH)結(jié)合，生成APAP谷胱甘肽結(jié)合物( APAP-GSH)，然后通過(guò)膽汁排泄從而達(dá)到解毒作用。但過(guò)量的APAP會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的NAPQI耗竭GSH，多余的NAPQI會(huì)與蛋白巰基共價(jià)結(jié)合，形成蛋白加合物，造成氧化應(yīng)激反應(yīng)，線粒體功能障礙和DNA損傷，引發(fā)肝細(xì)胞的損傷。 細(xì)胞色素P450酶系中，CYPIA2，2EI與3A是 代謝APAP產(chǎn)生毒性產(chǎn)物的主要酶系,在嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CYP2E1和CYPIA2基因敲除小鼠對(duì)于APAP肝毒性的耐受明顯高于野生小鼠CYP3A是藥物代謝過(guò)程中重要的代謝酶之一， CYP3A高表達(dá)促進(jìn)APAP引起的肝毒性o Cheng等,發(fā)現(xiàn)激活CYP3 A4能夠潛在地增加APAP的毒性作用，而給予CYP3 A4的抑制劑時(shí)，可以明顯降低APAP過(guò)量產(chǎn)生的肝毒性。由此，P450酶系在預(yù)防 與治療APAP引起的肝毒性中可能具有重要的醫(yī)療 價(jià)值。 除此之外，一些肝轉(zhuǎn)入和轉(zhuǎn)出轉(zhuǎn)運(yùn)體也參與了APAP的毒性過(guò)程。毒性劑量的APAP減少了傳人 轉(zhuǎn)運(yùn)體（如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1A4）的表達(dá)，增加 了傳出轉(zhuǎn)運(yùn)體（如多藥耐藥相關(guān)蛋白，Mrps）的表 達(dá)oMrp3在APAP代謝物的基底外側(cè)排泄過(guò)程中起著重要作用，lVlrp3√一小鼠相比野生小鼠更耐 受APAP肝毒性，這與GSH的快速補(bǔ)充有關(guān) 
          二、PXR與APAP肝毒性 孕烷X受體( pregnaneXreceptor, PXR)早發(fā)現(xiàn)于1998年；Kliewer等發(fā)現(xiàn)PXR主要表達(dá)在肝臟 和腸道中。與其他核受體相類(lèi)似，PXR也具有經(jīng)典 的DNA結(jié)合域和配體結(jié)合域。其中DNA結(jié)合域高度保守，而配體結(jié)合域種屬間差異較大。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的PXR可以被孕烯醇酮1 6a一腈激活，而人的 PXR則可以被利福平等藥物所激活o PXR與9一順 式維甲酸受體（RXRce）形成異源二聚體而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄 調(diào)控作用。PXR具有廣泛的生物學(xué)功能，參與機(jī)體 的多種代謝過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)PXR在藥物的代謝中具有重要的調(diào)控作用。PXR可以通過(guò)誘導(dǎo)I和II相酶以及肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，調(diào)控藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程。通過(guò)上述調(diào)節(jié)，PXR加速了藥物在體內(nèi)的清除。但PXR在APAP引起的肝毒性中卻具有 促進(jìn)損傷的作用。在早期Kliewer等的研究中發(fā)現(xiàn)，PXR能夠上調(diào)CYP3A家族的表達(dá)從而促進(jìn)體內(nèi)甾醇及膽汁酸的生成。后續(xù)研究中Guo等發(fā)現(xiàn) PXR是通過(guò)上調(diào)CYP3A的表達(dá)而促進(jìn)APAP引起的肝毒性。小鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)給予PXR的激動(dòng)劑時(shí)能夠顯著促進(jìn)CYP3A基因的表達(dá)，誘導(dǎo)APAP引起的 肝毒性。在PXR基因敲除小鼠模型中，CYP3A基 因的表達(dá)較野生型小鼠明顯降低，并且APAP引起的肝毒性也明顯降低。Wolf等進(jìn)一步從其他的 方面證實(shí)了PXR在APAP肝毒性中的損傷作用。 研究中發(fā)現(xiàn)，在PXR基因敲除小鼠模型中CYP3A的表達(dá)量較野生型小鼠增加了近3倍，而CYPIA2的表達(dá)出現(xiàn)了明顯的下降，因此CYP3A表達(dá)的增加 可能是因?yàn)镃YPIA2表達(dá)下降的一個(gè)代償性反應(yīng)。 因此在PXR基因敲除小鼠模型中APAP引起肝毒性的降低也可能是由于CYPIA2基因的表達(dá)下降而 引起的。學(xué)者在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，給予CYPIA2的抑制劑咖啡因時(shí)，能夠抑制APAP引起的肝毒性。 此外，當(dāng)PXR基因敲除時(shí)，還能夠顯著 降低APAP的吸收，從而降低其引起的肝毒性。 Cheng等的研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予利福平增加PXR的活性時(shí)，APAP引起的肝毒性顯著增加。PXR作 為外源和內(nèi)生毒素排毒的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子在APAP肝毒性中的作用為治療APAP用藥后引起的肝損傷 提供了新的治療靶點(diǎn)。 
          三、CAR與APAP肝毒性 組成型雄烷受體(constitutive anderstane recep-， tor, CAR)發(fā)現(xiàn)于1 994年，是異生物代謝相關(guān)核受體 之一。同其他核受體不同的是，CAR通常存在于胞漿中，CAR與其內(nèi)源性抑制劑配體32一雄甾脘/醇結(jié)合，處于無(wú)活性的狀態(tài)，經(jīng)誘導(dǎo)劑（如苯巴比妥）處理后，兩者的結(jié)合能力下降，CAR從細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移到 細(xì)胞核中，以CAR/RXRoe異二聚體的形式與靶基因 的啟動(dòng)子結(jié)合從而發(fā)揮作用。CAR主要在肝臟和小腸中表達(dá)，其在機(jī)體的外源性和內(nèi)源性化合物的 代謝中具有重要的調(diào)控作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，CAP在 環(huán)境污染物、致癌物及藥物的代謝轉(zhuǎn)化中也具有重 要的調(diào)節(jié)作用0 1 998年，Honkakoski等發(fā)現(xiàn)CARRXRce異二聚體激活了CYP2B基因的表達(dá)。雖然 和CYP3A相比，CYP2B在肝臟解毒過(guò)程中僅有柜 對(duì)次要的作用，但這提示了CAR在藥物代謝中具有重要的調(diào)控作用。2002年，Zhang等發(fā)現(xiàn)，CAR在APAP引起的肝毒性中具有重要的調(diào)控作用。實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)給予CAR的激動(dòng)劑TCPOBOP或苯巴比妥 時(shí)能顯著增加APAP帶來(lái)的肝損傷；而CAR基因敲 除則明顯降低了APAP引起的肝毒性。同樣，在人源化CAR小鼠模型中，CAR激活顯著地增加了 APAP引起的肝毒性。在CAR基因缺失時(shí)，與藥物 代謝相關(guān)的酶CYP2810.CYP3A11的表達(dá)出現(xiàn)顯著 性降低。起初推論，激活CAR增加APAP的肝毒 性，可能是高水平APAP能夠直接激動(dòng)CAR從而誘導(dǎo)CYP酶活性的增加。但研究中發(fā)現(xiàn)APAP可能是通過(guò)類(lèi)似于苯巴比妥調(diào)控CAR的機(jī)理，調(diào)控CAR由胞漿向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移從而調(diào)控CAR的活性；具體的機(jī)理還需要更深入的研究。CAR在APAP肝毒性中重要的調(diào)控作用為治療APAP肝毒性提供了新 的思路。探尋CAR的抑制劑或許具有重要的臨床 應(yīng)用價(jià)值。然而，后續(xù)研究中Sidney等又提出，在大多數(shù)人群中，CAR可能不具有加劇APAP肝毒性的作用。這表明了CAR在小鼠APAP致肝損傷中作用的研究還不足以用于治療APAP在人體肝臟 中產(chǎn)生的損傷。CAR在人、鼠不同種屬中所起作用 的差別提示了其在不同種屬間所具有調(diào)控作用的差異性，因此，CAR在APAP肝毒性中的調(diào)控作用仍需要更深入的研究。 
       

            四、LXR與APAP肝毒性 1 995年，Willy等克隆出了肝臟X受體liverXreceptor,LXRcx）的cDNA，并命名為L(zhǎng)XR． Repa等隨后發(fā)現(xiàn)，LX有兩種異構(gòu)體(LXRce和 LXR13)o LXRa主要在肝臟、脾臟與脂肪組織中表達(dá)，而LXRp的表達(dá)無(wú)組織特異性。在肝臟中，LXR調(diào)控著膽固醇和脂質(zhì)的代謝、炎癥、肝膽疾病、類(lèi)固 醇激素平衡和藥物代謝等。近期的研究發(fā)現(xiàn)，LXRce在APAP引起的肝毒性中具有保護(hù)作用=L-ppal等在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)LXRce轉(zhuǎn)基因小鼠或LXRoe激動(dòng)劑引起的激活可降低APAP引起的旰毒 性。LXRce活性增加能顯著的抑制APAP代謝途徑中細(xì)胞色素P450酶系CYP3A1I與CYP') El的表達(dá)；因此LXR的保肝作用可能是由抑制細(xì)咆色素酶系的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Simrat等發(fā)現(xiàn)，在LXRa轉(zhuǎn) 基因小鼠中，當(dāng)給予APAP處理時(shí)，與野生型小鼠相 比，LXRa轉(zhuǎn)基因小鼠肝損傷明顯降低．這提示了激活LXR降低了APAP帶來(lái)的肝毒性：與野生型小 鼠相比，給予APAP后，LXRcx轉(zhuǎn)基匿小鼠表現(xiàn)處更 輕的肝損傷=其血清中ALT與，AST較野生型小鼠也明顯降低：當(dāng)給予正常_、鼠LXRa激動(dòng)劑T01317時(shí)，也顯示能夠明顯降低APAP帶來(lái)的肝損 傷。而在LXRa基因缺失小鼠中，當(dāng)給予APAP處 理時(shí)，發(fā)現(xiàn)LXRcx基因缺失小鼠較野生型，小鼠具有 更嚴(yán)重的肝損傷。在LXR基因缺失小鼠中．給予LXRce激動(dòng)劑不能降低由APAP引起的肝損傷：這提示了LXRa激動(dòng)劑在APAP引起肝損傷中的保護(hù) 作用是LXRcx依賴(lài)的。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，LXRoc能 夠加速APAP在肝中的清除速率，增加APAP的硫酸化并降低APAP代謝過(guò)程中有毒物質(zhì)的形成二 LXRoe能夠顯著降低APAP代謝前毒性I期階段中細(xì)胞色素P450酶系CYP3A1I與CYP2E1的表達(dá)，從而降低APAP代謝有毒中間產(chǎn)物NAPQI的形成。 在代謝毒性II期階段，LXRo/轉(zhuǎn)基因小鼠中GSTU與SULT2A1. 1D1. 1E1基因的表達(dá)上調(diào)，增加了 APAP的硫酸化和與谷胱甘肽的結(jié)合。進(jìn)一步研究 發(fā)現(xiàn)小鼠GSTUGST，rr和SL'LT2A9是LXRce新的轉(zhuǎn) 錄靶點(diǎn)。GST與SL, LT酶活性的增加加速了APAP的清除速率，從而降低了對(duì)肝的損傷o LXRoe在APAP引起的肝毒性中的保護(hù)作用恰好同PXR、 CAR及RXRcx在APAP引起的肝毒性中的損傷作用相反。 
          五、FXR與APAP肝毒性 法尼酯衍生物X受體( farnesoid X receptor． FXR)是核受體超家族中的一種孤兒核受體：1 995年，F(xiàn)orman等在大鼠的肝臟cDNA文庫(kù)中克隆發(fā)現(xiàn) FXR，其轉(zhuǎn)錄活性受到法尼酯的調(diào)控，因而被命名為 法尼酯衍生物X受體FXRoFXR具有典型的核受 體結(jié)構(gòu)，目前，F(xiàn)XR基因已在人、小鼠和大鼠等多個(gè) 物種中被成功克隆包括FXRoe .FXRp兩個(gè)亞型，其中人FXR基因位于1 2號(hào)染色體上。研究發(fā)現(xiàn)FXR主要在肝臟、小腸、腎臟、腎上腺皮質(zhì)中表達(dá)，后來(lái)發(fā) 現(xiàn)在脂肪組織、心臟和脾臟中也有少量表達(dá)。 FXR的主要功能是調(diào)控膽汁酸代謝，1 999年，Parks等發(fā)現(xiàn)生理水平的膽汁酸是FXR的內(nèi)源性配體，因此FXR又叫膽汁酸受體。大量的研究發(fā)現(xiàn)， 鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、膽酸等也是FXR有效的內(nèi)源性配體。其中FXR在與其配體結(jié)合后需要與RXR結(jié)合形成異二聚體才能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子活性的作用。FXR/RXRce異二聚體通過(guò)與FXR反應(yīng)結(jié)合元件( FXRE)結(jié)合從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。FXR作 為受膽汁酸激活的核受體，參與機(jī)體的多種生理和病理活動(dòng)的調(diào)節(jié)，其中包括膽汁酸代謝、膽固醇代 謝、糖代謝和脂代謝等過(guò)程。FXR在膽結(jié)石易感群 體中具有重要的防護(hù)作月，能夠減輕膽汁淤積。這些功能可能歸功于通過(guò)對(duì)多種基因的調(diào)控而調(diào)控膽汁酸解毒及藥物代謝而起到保護(hù)作用。這些基因包括I相藥物代謝相關(guān)酶CYP3A4 ,相藥物代謝相關(guān) 酶U GT2 84和SULT2A1，以及藥物代謝相關(guān)酶多藥耐藥相關(guān)蛋白2和ABCB4[19]。近期Lee等發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的原代肝細(xì)胞經(jīng)病毒介導(dǎo)的FXR過(guò)表達(dá)后， 給予FXR激動(dòng)劑時(shí)，APAP代謝過(guò)程中谷胱甘肽一s一轉(zhuǎn)移酶基因GSTA3、GSTA4.GSTMl. GSTM3；GSH代謝相關(guān)基因GCLM.GPXI；硫酸基轉(zhuǎn)移酶基因 SL'LT1土l和SULTIA2；葡萄糖醛酸基因UGTIAI以 及一些跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)都發(fā)生了變化。進(jìn)一步 的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其中GSTA3、GSTA4. GCLM. GPX1、 UGTIAI .ABCB4和SULTIA1等是FXR的靶基因。 這暗示了FXR可能在藥物引起的肝毒性中具有潛 在的保護(hù)作用。當(dāng)小鼠給予FXR激動(dòng)劑時(shí)能夠顯著降低APAP引起的肝臟毒性，而在FXR基因敲除小鼠中給予APAP時(shí)小鼠肝臟損傷明顯加劇。這顯 示了FXR在APAP引起的肝臟毒性中具有重要的 保護(hù)作用oFXR在APAP肝毒性中的作用可能為治 療APAP引起的肝毒性提供新的治療靶點(diǎn)3
          六、PPARs與APAP肝毒性 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisolne pro— liferator-activated receptors，PPARs)是核受體超家族的成員之一。1 990年，過(guò)氧化物酶增殖物激活受體被發(fā)現(xiàn)，因其能夠被過(guò)氧化物酶體增殖物激活而得名：PPARs是一類(lèi)配體依賴(lài)性的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因 子，包括三個(gè)亞型——PPARce .PPAR|3與PPARy，與配體結(jié)合活化后可與RXR形成異二聚體從而與靶 基因上的PPARs結(jié)合原件PPRE結(jié)合調(diào)控靶基因 的轉(zhuǎn)錄。PPARs具有多種生物學(xué)功能，在機(jī)體的生 理病理過(guò)程中具有重要的調(diào)控作用oPPARce主要在肝臟、骨骼肌、心臟、腎臟及血管壁中表達(dá)，其中在 肝臟中的作用尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)PPARa在酒精 性肝損傷、脂肪肝、肝癌以及肝臟藥物毒性等肝疾病 中具有重要的調(diào)控作用。早在2000年，Chen等發(fā)現(xiàn)PPARce基因缺失小鼠較野生型小鼠耐受APAP引起的肝毒性能力顯著降低。這表明了PPARce在 APAP引起的肝損傷中具有重要的保護(hù)作用。近期 Patterson等進(jìn)一步研究了PPARce在APAP引起的肝毒性中的作用，發(fā)現(xiàn)PPARo通過(guò)誘導(dǎo)線粒體解耦連蛋白2( uncoupling protein 2，UCP2)的表達(dá)從而 降低了APAP引起的肝毒性。 
          七、結(jié)語(yǔ)和展望
          美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計(jì)，每年有7.8萬(wàn)美國(guó) 人因APAP引起的急性肝中毒急診，其中3.3萬(wàn)人住院治療；在美國(guó)人急性肝衰竭的誘因中，對(duì)乙酰氨 基酚中毒居首。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心統(tǒng)計(jì)， 2001~2010年，1 567名美國(guó)人因意外過(guò)量服用對(duì)乙 酰氨基酚致死，平均每年超過(guò)1 50人喪命。我國(guó)人口大大高于美國(guó)，且很多地區(qū)醫(yī)療資源不足。對(duì)乙 酰氨基酚為非處方用藥，在我國(guó)使用范圍均非常廣泛，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)上報(bào)體系未完善所以未呈現(xiàn)肝毒性集中報(bào)道，但卻是非常大的隱患。APAP肝毒性 的研究成果將影響深遠(yuǎn)。核受體通過(guò)調(diào)節(jié)APAP代 謝和刺激機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)而對(duì)APAP的肝毒 性產(chǎn)生保護(hù)和加劇兩方面的影響。隨著研究的逐步深入，核受體已經(jīng)受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注，為 APAP肝毒性的研究開(kāi)拓了新的領(lǐng)域。 
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