干細(xì)胞移植改善慢性心力衰竭患者心臟重構(gòu)、降低心臟相關(guān)不良事件的薈萃分析

        心力衰竭(心衰)是心肌梗死常見并發(fā)癥,其原因主要為梗死區(qū)的心肌細(xì)胞壞死和損害,導(dǎo)致心臟泵l(TI能力降低,為了提高射血分?jǐn)?shù),心臟需要增加靜脈回心血_量,進(jìn)而使心臟充盈壓升高,終導(dǎo)致心衰心衰一旦發(fā)生就不會(huì)終止,隨著病情的發(fā)生和發(fā)展,患者會(huì)出現(xiàn)一系列呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的癥狀.
        近年來有學(xué)者提出,采用干細(xì)胞移植治療心力衰竭,利用骨髓干細(xì)胞可以定向分化的特點(diǎn),將一卜細(xì)胞通過導(dǎo)管或者心內(nèi)膜下直接注射的方法植人心臟梗死區(qū)域,使之分化成心肌細(xì)胞從而達(dá)到治療的目的’口前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)十細(xì)胞移植治療心衰療效顯著,經(jīng)移植治療后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心臟的射血分?jǐn)?shù)明顯升高2干細(xì)胞移植成功后,心肌細(xì)胞再生,臨床上明顯的改變之一就是心臟左心室重構(gòu)的改善,而反映左心室重構(gòu)敏感的指標(biāo)是左心室舒張末期容積(LVEDV).多項(xiàng)十細(xì)胞移植治療心力衰竭的試驗(yàn)報(bào)道了EVEDV治療前后的變化.
        結(jié)果參差不齊,因此做一次系統(tǒng)評(píng)價(jià)很有意義另外,還有相關(guān)研究報(bào)道干細(xì)胞移植有導(dǎo)致心律失常、卒中、血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)’,因此系統(tǒng)評(píng)價(jià)卜細(xì)胞安全也很有意義本研究就十細(xì)胞移植治療慢性心衰的效果及安全性做了系統(tǒng)分析,以期為其臨床應(yīng)用提供參考.
        資料與方法 
        1.研究納人標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無論是否采用盲法或分配隱藏(2)研究刊-象:選取的臨床試驗(yàn)是使用骨髓來源的單個(gè)核細(xì)抱(BMC)治療心肌梗死(急性或陳舊性)后慢性心衰的臨床研究,無論是否使用粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員(C-GSF)-(3)干預(yù)措施:選取的臨床試驗(yàn),干預(yù)組使用BMC移植治療和聯(lián)用日受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃、血管緊張素受體拮抗劑等基礎(chǔ)藥物治療,對(duì)照組使用安慰劑聯(lián)用基礎(chǔ)藥物治療,或者僅使用基礎(chǔ)藥物積極治療.
        2.檢索策略:計(jì)算機(jī)檢索Coel}rane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(2011年第4期),YuloMed數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Emhase)數(shù)據(jù)庫、Medliue數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫.
        3.研究選擇(圖1):由兩位研究者獨(dú)立閱讀獲得文獻(xiàn)的題目和摘要,排除明顯不符合納人標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,對(duì)可能符合的文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀全文,以確定是否符合納人標(biāo)準(zhǔn)兩位研究者交又核對(duì)納人試驗(yàn)的結(jié)果,對(duì)有分歧的試驗(yàn)通過討論由第3位研究者決定其是否納人缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充.
        4.資料提取:兩位研究者按設(shè)計(jì)好的資料提取表獨(dú)立提取以下資料:(t)研究基本情況,兩組患者基線情況;(2)十預(yù)措施、隨訪時(shí)間、影像學(xué)檢查方法、結(jié)局指標(biāo)、失訪及處理方式;(3)研究設(shè)計(jì):隨機(jī)方法、是否采用盲法、分配隱藏方法若納人文獻(xiàn)資料提供不全,盡可能與原作者聯(lián)系獲取5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用Stata11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行薈萃分析連續(xù)性變量計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量,各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表T計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95}lrCI為療效分析統(tǒng)討一量薈萃分析時(shí),首先用f檢驗(yàn)對(duì)納人的臨床試驗(yàn)進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn),如果其中某一原因顯著影響了薈萃分析結(jié)果,將其列出并做進(jìn)一步的亞組分析當(dāng)各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性廠<50%時(shí),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性廠)500h,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型使用漏斗圖及E};};er檢驗(yàn)分析發(fā)表偏移.
        結(jié)果
        1.研究選擇:通過合并各數(shù)據(jù)庫檢出文獻(xiàn),并且通過部分參考文獻(xiàn)及系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)引文回查相關(guān)文獻(xiàn),將重復(fù)文獻(xiàn)、摘要、明顯不相關(guān)文獻(xiàn)剔除后,初檢出文獻(xiàn)166個(gè),閱讀文題及摘要,排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、非臨床研究文獻(xiàn)后,終納人31篇文獻(xiàn),包括患者2375例,其中十細(xì)胞移植治療1259例,對(duì)照組1116例.所有研究均為英文文獻(xiàn),詳見表1.
        2.質(zhì)量評(píng)價(jià):31篇文獻(xiàn)中,有2篇文獻(xiàn)根據(jù)使用干細(xì)胞移植劑量不同各拆分為2個(gè)研究,有3篇文獻(xiàn)根據(jù)初始左心室射血分?jǐn)?shù)1.V>Jr值不同各拆分為2個(gè)研究,共計(jì)36項(xiàng)研究,納人研究按照J(rèn)adad評(píng)分量表平均得分為3.3分.均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),但其中有16項(xiàng)研究未描述隨機(jī)方法.所有納人研究中只有7項(xiàng)研究描述了分配隱藏方法,24項(xiàng)研究未使用盲法.詳見表1.
        3.定量分析結(jié)果:(1)LVEDV改良情況(圖2):有關(guān)LVEDV的分析共納人25個(gè)研究,納人患者1434例,其中干細(xì)胞移植治療組743例,單純基礎(chǔ)藥物治療組691例患者.比較了干細(xì)胞移植治療和單純基礎(chǔ)藥物治療對(duì)LVEDV的影響.各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢測結(jié)果為I'=0.0%,P=0.656,chi-squared=20.7(d.f.=24),異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi).采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示,干細(xì)胞移植治療組患者LVEDV改善效果優(yōu)于單純基礎(chǔ)藥物治療組患者[SMD=一11.8%(95%C1: -0.223}0.013),P=0.027]0(2)主要心臟不良事件(MACE)發(fā)生情況(圖3):有關(guān)MACE的分析共納人27個(gè)研究,納人患者1915例,其中干細(xì)胞移植治療組1080例,單純基礎(chǔ)藥物治療組835例.比較了干細(xì)胞移植治療和單純基礎(chǔ)藥物治療對(duì)MACE發(fā)生率的影響.各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢測結(jié)果為Iz=3.2%,P=0.417,cha-squared=26.85(d.f.=26),異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi).采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示,干細(xì)胞移植治療組患者M(jìn)ACE發(fā)生率低于單純基礎(chǔ)藥物治療組「RR=0.77(95%CI;O.66一0.90),P<0.O1].
        4.發(fā)表偏倚:本薈萃分析文獻(xiàn)檢索全面,數(shù)據(jù)庫覆蓋范圍廣,所有分組的發(fā)表偏倚檢測未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,漏斗圖未見明顯不對(duì)稱,Egger檢驗(yàn)P均>0.OS.
        討論
        目前已有多個(gè)薈萃分析表明干細(xì)胞移植治療慢性心衰可改善患者心功能,主要表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)不同程度地升高,但是有關(guān)LVEDV的改善作用,臨床試驗(yàn)結(jié)果不盡相同,有研究結(jié)果顯示干細(xì)胞移植治療組與對(duì)照組比較LVEDV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.本薈萃分析結(jié)果顯示,干細(xì)胞移植治療組患者LVEDV改善程度優(yōu)于單純藥物治療組,從側(cè)面反映出經(jīng)過干細(xì)胞移植治療心衰患者心臟重構(gòu)有所改善.干細(xì)胞移植可增加細(xì)胞因子(如VEGF)的釋放,促進(jìn)缺血區(qū)域新生血管形成,從而改善心肌灌注,促進(jìn)心功能恢復(fù),且干細(xì)胞可以在局部微環(huán)境誘導(dǎo)下分化為心肌樣細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等L3,〕,可能正是由于這些因素使干細(xì)胞移植具有改善心肌重構(gòu)的作用.
        MACE是指死亡、心律失常、再狹窄、再發(fā)心肌梗死、心衰再住院、卒中等一系列事件本研究將收集的干細(xì)胞移植治療慢性心衰的臨床研究的心臟不良事件匯總,與單純基礎(chǔ)藥物治療進(jìn)行比較,結(jié)果表明干細(xì)胞移植治療的患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率低于單純基礎(chǔ)藥物治療的患者,提示干細(xì)胞移植治療是安全可靠的.治療方法的安全性是心衰治療的重點(diǎn)問題之一,曾有薈萃研究對(duì)此進(jìn)行過分析,但納人的臨床試驗(yàn)例數(shù)較少,本研究系統(tǒng)分析了從2004年至今的所檢索的全部干細(xì)胞移植的試驗(yàn),雖然得出的結(jié)果與以往一致,但統(tǒng)計(jì)學(xué)效能更高.
        與以往研究相比,本研究增加了新進(jìn)發(fā)表的報(bào)道,進(jìn)一步驗(yàn)證了BMC移植對(duì)心肌重構(gòu)的影響及其安全性.
當(dāng)然,本薈萃分析還存在一定的局限性:(1)納人的部分研究方法學(xué)質(zhì)量較低,部分研究未描述隨機(jī)方法.(2)納人研究的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法存在一定異質(zhì)性,有的研究使用單光子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)檢查,有的研究使用超聲心動(dòng)圖檢查.以上因素均有可能對(duì)薈萃結(jié)果產(chǎn)生影響.
        綜上所述,本研究結(jié)果提示BMC移植治療心肌梗死后心衰可以降低患者LVEDV,改善心臟重構(gòu).BMC移植治療心肌梗死后心衰MACE發(fā)生率較低,安全、可行.本薈萃分析匯總了大量BMC移植治療心肌梗死后心衰的外文文獻(xiàn),樣本量大,可為臨床上干細(xì)胞移植研究提供科學(xué)、客觀的依據(jù).但仍需質(zhì)量更高、樣本更大的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證干細(xì)胞移植治療心衰的近期、遠(yuǎn)期療效及移植的安全性.
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