安全有效性評(píng)價(jià)—基于器械分類審評(píng)模式的臨床研究（調(diào)查）的一般要求

      何時(shí)需要開展臨床試驗(yàn)，開展何種形式的試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)開展到何種程 度才能證明器械的安全有效性，是涉及臨床的各章重點(diǎn)論述的問題。其中，開展臨床試驗(yàn)的必要條件是：即使已開展了實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)、模擬實(shí)驗(yàn)和臨床替代試 驗(yàn)并提供了必要的常識(shí)、公理、應(yīng)用歷史、經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)等證據(jù)，仍無法充 分解除對(duì)人體使用時(shí)安全有效性的疑慮，且這一疑慮的主要原因來自于器械在 設(shè)計(jì)原理、預(yù)期用途、關(guān)鍵材料、供應(yīng)能源、工作方式、功能結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新性所產(chǎn)生的對(duì)安全有效性的不確定性、無法預(yù)知性或不可控性。反之，通過臨床前 實(shí)驗(yàn)／試驗(yàn)和其它證據(jù)，能夠證明安全有效性，則無須開展臨床試驗(yàn)。

      節(jié) 用于評(píng)價(jià)的分類 通過第六章和第七章的論述，可以得出清晰的結(jié)論：如果出于評(píng)價(jià)的目的，或者從評(píng)價(jià)的角度看，能夠按照以下分類方法區(qū)別對(duì)待不同類型的器械并提出上市前的臨床要求，將為我們理清思路、更好地把住市場準(zhǔn)入關(guān)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 根據(jù)目前我國的常規(guī)分類方法，把醫(yī)療器械劃分為三大類。在此基礎(chǔ)上，作者試圖將醫(yī)療器械分為創(chuàng)新性醫(yī)療器械和實(shí)質(zhì)性等效醫(yī)療器械，并對(duì)由此產(chǎn) 生的這六種類型產(chǎn)品的臨床適用性進(jìn)行了說明（表1）。財(cái)于無論是還是重 新申報(bào)進(jìn)入市場的器械，以下情況都應(yīng)符合第五章的要求。從第二節(jié)說明中可 以看出，實(shí)質(zhì)性等效類產(chǎn)品的臨床調(diào)查數(shù)量大幅減少或免除，無論其是否具有高風(fēng)險(xiǎn)。而絕大部分實(shí)質(zhì)性等效類中低風(fēng)險(xiǎn)器械可以不用再進(jìn)行臨床調(diào)查。低風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新性器械無須開展臨床研究或調(diào)查。這樣可以節(jié)約大量的社會(huì)資源，減少不必要的浪費(fèi)。

       第二節(jié) 對(duì)六類器械臨床和注冊(cè)情況的說明

      1．創(chuàng)新性類：經(jīng)分類界定后，無須臨床研究，實(shí)行備案制。

      2．實(shí)質(zhì)性等效類：無須臨床調(diào)查，實(shí)行備案制。

      3．創(chuàng)新性第二類：實(shí)行注冊(cè)制，無須提出臨床方案審批的申請(qǐng)，經(jīng)分類界 定后，實(shí)行針對(duì)安全有效性簡化或合并的即期臨床研究。例數(shù)不少于300例。 如果某些技術(shù)特性必須通過進(jìn)行人體試驗(yàn)滿足或達(dá)到精確測量或精確控制的目的或必須滿足精確性要求，就需要大樣本量的臨床研究。申報(bào)器械包括體外診斷試劑或新型血壓測量裝置，可能需要1000例（含）以上的臨床研究數(shù)據(jù)，應(yīng) 足以反映誤差率水平，并可能需要與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較（見第二十六章第二、三節(jié)和第二十七章有關(guān)內(nèi)容）。

      4．實(shí)質(zhì)性等效第二類：申報(bào)實(shí)行注冊(cè)制，重新申報(bào)無變化或無重大變 化實(shí)行備案制。申報(bào)一般無須開展臨床調(diào)查，除非因真實(shí)性被懷疑而被審 評(píng)機(jī)構(gòu)（審評(píng)中心）要求開展臨床調(diào)查。

       5．創(chuàng)新性第三類：實(shí)行注冊(cè)制，需要提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。經(jīng)分類界定后，預(yù)期用于人體的關(guān)鍵器官或組織，這些關(guān)鍵器官或組織具有難以替代性（如用于角膜、心臟、生殖器官等的產(chǎn)品），應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的上市前臨床研宛。臨床研究 應(yīng)為大樣本量（試驗(yàn)組300例以上）的三期臨床，樣本量應(yīng)從小逐步擴(kuò)大，并且嚴(yán)格控制。其他產(chǎn)品可在完成期小樣本量臨床安全性研究和初步有效性 研究后，即可批準(zhǔn)有條件上市，然后在有條件上市期間進(jìn)行第二、第三期臨床研究。高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品往往還需要觀察即期、近期和遠(yuǎn)期安全有效性。 對(duì)于某些技術(shù)特性必須通過進(jìn)行人體試驗(yàn)才能滿足或達(dá)到精確控制、測量 或診斷目的，且需要大樣本量統(tǒng)計(jì)的器械，如體外診斷試劑、新型血壓測量裝置、計(jì)劃生育類產(chǎn)品，需要1000例（含）以上的臨床研究數(shù)據(jù)，并經(jīng)常需要與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較。對(duì)于用于關(guān)鍵疾病或不適的創(chuàng)新性器械（如用于心血管系統(tǒng)、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)），如果器械的誤操作、失效或者發(fā)生與設(shè)計(jì)用途不一致的意外， 可能會(huì)直接或馬上造成患者死亡的，也需要大樣本量試驗(yàn)，一般會(huì)要求樣本量 超過1000例，甚至高2000例（見第二十六章第二節(jié)內(nèi)容）。 如果出現(xiàn)不能滿足預(yù)期的結(jié)果或重大不良反應(yīng)，需要擴(kuò)大樣本量再進(jìn)行試驗(yàn)（見第二十六章第二節(jié)有關(guān)內(nèi)容）。

      6．實(shí)質(zhì)性等效第三類：申報(bào)實(shí)行注冊(cè)制，需提出臨床調(diào)查申請(qǐng)；重新 申報(bào)無變化或無重大變化實(shí)行備案制。 滿足適用性產(chǎn)品安全和性能標(biāo)準(zhǔn)要求的器械、與被比較器械的技術(shù)指標(biāo)相比無重大變化的器械無須臨床調(diào)查；或自愿進(jìn)行臨床調(diào)查，一般5 - 10例，即 期觀察結(jié)果，高風(fēng)險(xiǎn)器械觀察期長可達(dá)一年以上。 
      對(duì)于技術(shù)指標(biāo)無法比較（也無適用標(biāo)準(zhǔn)可以參考）且聲稱為實(shí)質(zhì)性等效的器械，需要進(jìn)行試驗(yàn)組不少于120例的臨床調(diào)查（少量脫落是可以被接受的），以確認(rèn)實(shí)質(zhì)等效性。 對(duì)于特殊類型醫(yī)療器械，如體外診斷試劑，可開展即期大樣本量臨床調(diào)查，并與誤差率水平相適應(yīng)。

      第三節(jié) 解釋通常情況下，對(duì)實(shí)質(zhì)性等效產(chǎn)品的要求包括：申報(bào)產(chǎn)品符合已經(jīng)發(fā)布和／或?qū)嵤┑膰遥袠I(yè)針對(duì)產(chǎn)品建立的性能標(biāo)準(zhǔn)，這意味著產(chǎn)品在市場上已經(jīng)比較成 熟。此時(shí)申報(bào)產(chǎn)品在申報(bào)注冊(cè)時(shí)，僅進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)、模擬實(shí)驗(yàn)或替代試驗(yàn)和／或自愿開展的（無性能標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需要開展規(guī)定數(shù)量的）臨床調(diào)查就能 滿足上市的條件（見第十章的有關(guān)內(nèi)容）。 通常情況下，對(duì)于診斷或檢查、診斷類醫(yī)療器械，或者血液凈化裝置、心臟除顫器等直接治療器械，僅需要觀察和評(píng)價(jià)即期安全有效性。而對(duì)許多治療類器械的安全有效性的確定需要觀察即朝、近期乃至遠(yuǎn)期效果，并且需要結(jié)合 疾病種類、部位、器械特性、使用方法和途徑、國家規(guī)定的或的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)方法等綜合考慮觀察期的充分性。 即使是實(shí)質(zhì)性等效醫(yī)療器械產(chǎn)品，由于包括高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械（如長期植入 類器械）在內(nèi)的第三類器械在生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定等方面的影響，可能造成重大傷 害，所以，特殊情況下，進(jìn)行適當(dāng)觀察期和觀察數(shù)量的臨床調(diào)查是合理的。 對(duì)于需要通過臨床研究來驗(yàn)證控制率和精確率的創(chuàng)新性器械，可以開展更大樣本量的臨床研究（可參考第二十六章有關(guān)內(nèi)容）。 
      在境外臨床研究（調(diào)查）資料無法證明或不能充分證明產(chǎn)品的安全有效性 時(shí)，審查人員可以要求申報(bào)產(chǎn)品在境內(nèi)開展臨床研究或調(diào)查。 模擬實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的替代試驗(yàn)：非接觸人體的器械在進(jìn)行效用性評(píng)價(jià)時(shí)采用模體或動(dòng)物來模擬人體環(huán)境的方法替代臨床調(diào)查可以被認(rèn)為是充分的。條件是：一般情況下，器械可以模擬人體環(huán)境，在人體使用時(shí)也不會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體的安全性問題或無顯著影響，并不會(huì)產(chǎn)生新的或不同的生理學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)（見第三十二章的有關(guān)內(nèi)容）。 對(duì)于臨床的監(jiān)管，不僅局限于上市前，還要對(duì)某些高風(fēng)險(xiǎn)、用于生命支持 或長期植入式器械開展上市后或有條件上市后的跟蹤（見第二十五章）。這樣，就可以實(shí)現(xiàn)建立全面的器械臨床監(jiān)管體系的目的。