腫瘤熱療的作用原理及臨床意義

          腫瘤熱療依照臨床治療所用溫度町分為超高溫治療（即熱消融）(≥65℃)、傳統(tǒng) 高溫治療(43℃ - 45℃)和亞高溫治療(39.5℃~ 41.5℃)三類；根據(jù)加溫深度和部位的不同又可分為淺表熱療、探部熱療、腔內(nèi)熱療、全身熱療以及影像引導(dǎo)下的介入熱療等。除了全身熱療只能采用砸高溫進(jìn)行加溫治療以外，其他部位的熱療均可在不同 程度E將治療溫度定在傳統(tǒng)高溫和超高溫范疇內(nèi)。
         為滿足臨床不同治療溫度需求而設(shè)計(jì)的不同加溫設(shè)備，加熱源主要是電磁波（微波和射頻）、超聲波、激光、紅外、磁介 導(dǎo)等。 超高溫治療是近年來已證實(shí)療效較為肯定、臨床研究較為熱門的一類熱療。它初用于肝癌的熱消融治療，后經(jīng)不斷摸索、適用范圍逐漸擴(kuò)大，目前可用于多種臟器中孤立、邊界較為清晰的腫瘤治療，因其所使用的治療溫度能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞組織進(jìn)行有效的原位滅活，故被認(rèn)為可作為一種具有獨(dú)立治療腫瘤能力的新型治療手段。
         由于 所選擇的治療溫度段與傳統(tǒng)熱療不同，以及該段溫度對(duì)組織細(xì)胞所具有的損毀作用，故對(duì)生物組織的效應(yīng)也具有明顯差異，因此，在理論概念、技術(shù)方法、適虛證范圍以及療效評(píng)價(jià)等方面均應(yīng)有圳于傳統(tǒng)腫瘤熱療，在臨床實(shí)際應(yīng)用中不能一概而論。實(shí)際 上，熱消融治療應(yīng)該井正逐步成為腫痛熱療巾縣有代表性的主導(dǎo)技術(shù)。 
         傳統(tǒng)高溫治療的使用時(shí)間為長久，由于以往受影像學(xué)技術(shù)、加溫和測溫技術(shù)以及設(shè)備制造工藝的滯后等多因素的限制，一度治療溫度多選擇在42℃ - 45℃范圍內(nèi)， 很長一段時(shí)間以來成為國內(nèi)外學(xué)者主要進(jìn)行研究的治療溫度。有關(guān)此溫度段的文獻(xiàn)報(bào) 道較多，主要涉及加溫治療原理、熱生物學(xué)改變、治療序貫、有效加溫時(shí)間、加溫次數(shù)的研究以及與放化療聯(lián)合治療的臨床經(jīng)驗(yàn)和適應(yīng)證方面的探索，其治療適用范圍涵 蓋了幾乎所有常見腫瘤，并多與放化療聯(lián)合。已有大量臨床報(bào)道的結(jié)果顯示熱療與放化療聯(lián)臺(tái)使用，能顯著提高療效，在胸腹腔熱灌注化療中效果尤為明顯。
         近年來，熱療與重組基因的聯(lián)合應(yīng)用也有較多報(bào)道，并呈現(xiàn)了可喜的臨床結(jié)果。隨著患者對(duì)放療后生存質(zhì)量要求逐步提高，這類技術(shù)也在較多試用于對(duì)放療難治性并發(fā)癥的治療中。 基于此類技術(shù)的臨床作用，在腫瘤治療中，作為一類能與放化療聯(lián)合進(jìn)行治療的低或 無的治療技術(shù)，有著廣闊的應(yīng)用前景。 亞高溫治療是較傳統(tǒng)高溫要晚一些用于臨床治療的熱療技術(shù)。20世紀(jì)70年代至 80年代初主要著重研究41.5℃ - 43℃的加溫模式，研究42℃以上的生物學(xué)效應(yīng)：即熱療的直接細(xì)胞毒性；改變腫瘤內(nèi)微循環(huán)和微環(huán)境；熱療與放療或化療的協(xié)同作用機(jī)制； 推測熱療的細(xì)胞學(xué)作用等。直到20世紀(jì)80年代末90年代初后才開始注意到39.5℃-41 5℃的弧高溫治療溫度對(duì)生物學(xué)改變的影響，從而重視對(duì)此溫度段研究，同時(shí)也對(duì) 在非消融溫度下的熱療與低熱誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、熱療與熱耐受和熱休克蛋白( HSP)的 產(chǎn)生及其作用、熱療與免疫、腫瘤內(nèi)氧分壓的影響、熱增敏的機(jī)理和熱增敏劑等重要 課題，進(jìn)行了大地頗有成效的研究工作，近些年則進(jìn)一步在更深層次上開展了分子水 平熱生物學(xué)研究。其主要應(yīng)用于中晚期腫瘤病人的綜合治療和晚期腫瘤病人的姑息治療中。
有關(guān)熱療用于腫瘤治療中的主要理論依據(jù)如下文所述。

         一、熱療的細(xì)胞毒性作用機(jī)制

         1.熱療的分子靶區(qū)是蛋白質(zhì) 在傳統(tǒng)熱療的治療溫度下，不論是正常或腫瘤細(xì)胞和組織二者的內(nèi)在靶區(qū)均相同。 熱療使細(xì)胞蛋白變性，細(xì)胞因高溫作用被殺傷失去活性，其所需熱劑量范圍是130 -170kcal/mol。細(xì)胞被熱殺傷的靶是蛋白質(zhì)，重要的證據(jù)是加熱時(shí)產(chǎn)生HSP。當(dāng)細(xì)胞處于熱休克狀態(tài)時(shí)，幾乎仝部蛋白合成停止，唯獨(dú)HSP合成，起著保護(hù)與修復(fù)其他特殊DNA的作用，目不受熱療作用的影響。

         2.熱療反應(yīng)修飾作用某些細(xì)胞的細(xì)胞囂在控制熱反應(yīng)中有特殊重要性。修正細(xì)胞膜的脂質(zhì)或用膜滔性 藥物，可使細(xì)胞對(duì)熱殺傷更敏感。

         3.熱療溫度與細(xì)胞毒性 熱休克后細(xì)胞死亡有兩個(gè)高峰，早期的凋亡和晚期有絲分裂鍵死亡。實(shí)際上早期
死亡中電包含著兩種死亡，全身加熱41.5℃，1-2小時(shí)，在4小時(shí)后出現(xiàn)凋亡，但熱損傷增加電出現(xiàn)壞死。如果局部加溫44℃~45℃，出現(xiàn)壞死。

         4.熱耐受
         (1)熱耐受的臨床意義。熱耐受是指次加溫后引起細(xì)胞對(duì)后繼加溫的抗拒現(xiàn) 象，是加溫治療巾普遍存在的生物表現(xiàn)，它不是細(xì)胞固有的特性，不遺傳，是一種暫時(shí)反應(yīng)。加熱后細(xì)胞是否死亡，取決于蛋白質(zhì)被損失和被保護(hù)的比例，即熱耐受修復(fù)與損傷之間的平衡。熱耐受時(shí)間與熱休克嚴(yán)重程度相關(guān)。熱耐受是臨床熱療設(shè)計(jì)的基 礎(chǔ)之一。HSP產(chǎn)生數(shù)量，可作為熱耐受程度及預(yù)示熱療療效的因子，HSP較低，完全 緩解(CR)較高。 
         (2)熱耐受反應(yīng)修飾劑。①持續(xù)43℃以上加熱，可阻止熱耐受；②采用升階加 熱法易產(chǎn)生熱耐受，而降階加熱推遲熱耐受；③急性降低pH，推遲熱耐受；④藥物阻止熱耐受，已開始研究。

         5.熱休克反應(yīng)的免疫學(xué)

HSP在細(xì)胞表面的表達(dá)，顯示對(duì)樹突狀細(xì)胞的抗原。HSP - 70具有細(xì)胞因子功能， 與免疫指標(biāo)CD14捆綁。

         二、熱療的生理學(xué)作用 1熱療對(duì)腫瘤血流的影響
         熱療的生理學(xué)作用主要包括兩方面：腫瘤的血流灌注和新陳代謝。

         (1)熱療改變腫瘤的血流。首先足m流增加，腫瘤氧含量提高，增加放射治療敏 感性，同時(shí)改變血管滲透性，影響化療的療效，隨時(shí)間溫度增長，出現(xiàn)血流淤滯和出血。

         (2)熱療增加脂質(zhì)體類藥物從血管外滲剄腫瘤實(shí)質(zhì)。原因可能是42℃以下熱療使10L管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架崩潰。這一作用明顯增加了抗腫瘤藥物在腫瘤中的積累。

         2.熱療對(duì)新陳代謝的影響
         (l)熱療敏感的是有氧新陳代謝的影響。因此熱休克中ATP減少，乳酸增多，與血流減少同時(shí)出現(xiàn)。這些改變可以減少腫瘤呼吸作用。

         (2)對(duì)無氧新陳代謝的影響。主要是降低氧消耗率，改進(jìn)腫瘤氧合作用。通過動(dòng) 物模型脫察到，清除乏氧需增加血流灌注3-4倍，氧消耗率減少30%，因此使腫瘤氧 合作用有很大程度改變。但在41.50C、60分鐘以下，及43℃、60分鐘以上，反而會(huì)降 低氧合作用。氧合作用與血管損傷程度有關(guān)，熱療損傷血管的溫度閾值在不同腫瘤類 型完全不同。

         (3)腫瘤灌注和氧合作用降低，同時(shí)增加了細(xì)胞毒性。 3熱療所致的組織損傷熱療后幾小時(shí)到幾天，出現(xiàn)炎癥反臆、水腫、局灶性出血、粒細(xì)胞浸潤。幾周之后山現(xiàn)慢性改變，包括纖維化、實(shí)質(zhì)性壞死、淋巴細(xì)胞浸潤，也可能有實(shí)質(zhì)再生。腫瘸細(xì)胞與正常細(xì)胞在熱敏感上沒有內(nèi)在差異，但腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致熱敏感增加，二者的
熱損傷町能有出現(xiàn)差別。

         4. pH修飾劑的影響 
         pH降低增加熱療細(xì)胞毒性，急劇降低細(xì)胞外pH，使熱療敏感明顯增加。pH降低反映熱療細(xì)胞毒性作用增加。臨床廣泛研究的方法是增加糖負(fù)荷，迫使糖原酵解和乳 酸產(chǎn)生。血糖過高也會(huì)使血液粘稠度增加，血流減少，降低熱交換，提高腫痛熱療的 溫度。如果4g/kg葡萄糖輸注，使腫瘤曲流減少30%。高糖血癥的臨床應(yīng)用還需謹(jǐn)慎， 現(xiàn)在有實(shí)驗(yàn)葡萄糖聯(lián)合呼吸抑制劑，增加腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

         5.血流控制

         血流傳導(dǎo)熱量，是熱療有效的主要障礙。腫瘤血流減少，腫瘤的溫度就會(huì)增加。 但血管舒張藥可能引起低血壓。

         6.熱療和腫瘤轉(zhuǎn)移

         熱療引起腫瘤微血管功能結(jié)構(gòu)明硅改變，還可能增加腫痛細(xì)胞的脫落，但腫瘤細(xì) 胞受熱后種植能力亦可能受到影響，這體現(xiàn)在全身熱療不同的試驗(yàn)得到不同的結(jié)果， 全身熱療是否促進(jìn)全身轉(zhuǎn)移，尚無定滄．但現(xiàn)有的資料冠示局部區(qū)域熱療不會(huì)引起轉(zhuǎn)移增加。