貝伐單抗聯(lián)合伊立替康二線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究

作者：李杰　　作者單位：河北省滄州市中心醫(yī)院腫瘤二科

　　【摘要】 目的　觀察貝伐單抗與伊立替康聯(lián)合用于晚期結(jié)直腸癌二線治療的近期療效和安全性。方法　在22例晚期結(jié)直腸癌患者中，應(yīng)用貝伐單抗與伊立替康聯(lián)合的生物化療手段進(jìn)行治療，觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果　22例患者中，有8例(36.4%)部分緩解(PR),12例(54.5%)穩(wěn)定(SD),2例(9.1%)進(jìn)展(PD)，有效率(ORR)為36.4%，疾病控制率(DCR)為90.9%。治療耐受性良好，主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少和腹瀉。結(jié)論　貝伐單抗聯(lián)合伊立替康用于晚期結(jié)直腸癌的二線治療效果好、疾病控制率高、耐受性良好。
　　【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸腫瘤;貝伐單抗;伊立替康;生物靶向治療

　　結(jié)直腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。結(jié)直腸癌發(fā)病的部位依次為直腸、乙狀結(jié)腸、盲腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年大約有800 000例新增結(jié)直腸癌患者，嚴(yán)重危害了人類的健康。2009年，美國(guó)大約有49 920例死于結(jié)直腸癌[1]。在中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢(shì)，而且每年大約有100 000例死于結(jié)直腸癌[2]。為觀察貝伐單抗聯(lián)合伊立替康聯(lián)合治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的近期療效及其安全性，我院2009年5月至2010年8月采用該方案二線治療晚期結(jié)直腸腸癌患者22例，取得了較好的療效及耐受性，報(bào)告如下。
　　1　資料與方法
　　1.1　一般資料
　　22例患者中，男14例，女8例;年齡31～78歲，中位年齡58歲。原發(fā)灶部位：直腸10例，乙狀結(jié)腸4例，升結(jié)腸5例，橫結(jié)腸3例(含脾曲)。轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移17例，腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移5例，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，吻合口局部復(fù)發(fā)5例，腹壁轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移1例。
　　1.2　入選標(biāo)準(zhǔn)
　　病理學(xué)證實(shí)的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌，或局部晚期無(wú)法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者;一線治療使用奧沙利鉑±氟尿嘧啶類藥物后病情進(jìn)展;至少有1個(gè)可測(cè)量病灶(螺旋CT或MRI≥1 cm);肺轉(zhuǎn)移者，轉(zhuǎn)移灶占肺體積需<30%;肝轉(zhuǎn)移者，轉(zhuǎn)移灶占肝臟體積需<50%;腫瘤K-ras基因檢測(cè)為野生型;生育期女性應(yīng)保證在研究期間避孕;ECOG狀態(tài)分級(jí)0～2;生存預(yù)期≥3個(gè)月;血紅蛋白≥90 g/L，WBC≥3×109 /L，粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L;血清膽紅素(TBIL)≤1.5倍的正常值上限(ULN);堿性磷酸酯酶(ALK)≤2.5倍ULN或≤5倍ULN(肝轉(zhuǎn)移者);天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≤2.5倍ULN或≤5倍ULN(肝轉(zhuǎn)移者);血肌酐≤1.5倍ULN;患者無(wú)腦轉(zhuǎn)移;認(rèn)知能力正常;心肺功能正常。
　　1.3　治療方法

　　所有患者均接受貝伐單抗聯(lián)合伊立替康的生物化療方法進(jìn)行治療。用藥方案：伊立替康180 mg/m2，1次/2周;貝伐單抗，5 mg/kg,1次/2周。上述治療以6周為1個(gè)周期，每周期結(jié)束后復(fù)查CT/MRI評(píng)價(jià)療效，詳細(xì)記錄客觀病灶變化情況，每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查1次尿常規(guī)和肝腎功能。
　　1.4　療效評(píng)價(jià)

　　按美國(guó)癌癥研究所提出的RECIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，計(jì)算客觀有效率(ORR=CR+PR)和疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)。
　　1.5　不良事件(AE)分級(jí)

　　按美國(guó)衛(wèi)生部所屬國(guó)家衛(wèi)生院頒布的常見(jiàn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 3.0)進(jìn)行分級(jí)。
　　2　結(jié)果

　　2.1　近期療效評(píng)價(jià)

　　所有患者均接受了至少1個(gè)周期治療，多接受5個(gè)周期治療。22例患者中，CR患者0例，PR患者8例(36.4%)，SD患者12例(54.5%)，PD患者2例(9.1%)，ORR為36.4%，DCR為90.9%。
　　2.2　安全性觀察
　　所有患者中，不良反應(yīng)均較輕。共發(fā)生不良事件74例，其中以腹瀉(12例)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(11例)、惡心(8例)、嘔吐(7例)較為常見(jiàn)。在74例不良事件中，1級(jí)不良事件23例(31.08%);2級(jí)不良事件42例(56.76%);3級(jí)不良事件6例(8.11%);4級(jí)不良事件2例(2.70%)。見(jiàn)表1?！”?　不良事件發(fā)生情況

　　3　討論

　　結(jié)直腸癌患者Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc、Ⅳ期的5年生存率分別是93.2%、84.7%、72.2%、83.4%、64.1%、44.3%、8.1%，晚期結(jié)直腸癌患者的生存率非常低[3]。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)，全身化療仍然是主要的治療手段。5-氟尿嘧啶(5-Fu)一直是結(jié)直腸癌化療的主要藥物，但在治療失敗后缺乏有效的后續(xù)治療手段，患者的中位生存期在12個(gè)月左右，直到伊立替康和奧沙利鉑的出現(xiàn)，才為晚期結(jié)直腸癌的治療前景帶來(lái)了明顯的變化，而近年來(lái)分子靶向治療藥物西妥昔單抗和貝伐單抗的出現(xiàn)更為結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了更大的益處。近年來(lái)隨著新的化療藥物及化療方案的應(yīng)用，使晚期結(jié)直腸癌患者的生存率得到了改善。
　　伊立替康是半合成水溶性喜樹(shù)堿衍生物，為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA斷裂單鏈復(fù)合物結(jié)合為穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I對(duì)DNA斷裂單鏈的重新鏈接作用，引起DNA單鏈斷裂，阻礙DNA復(fù)制和DNA合成，終抑制細(xì)胞分裂伊立替康在大多數(shù)組織中經(jīng)羧酸酯酶作用產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物SN-38，后者抗腫瘤活性是伊立替康的100～1 000倍。伊立替康單藥用于進(jìn)展期結(jié)直腸癌的一線治療有效率為17%～32%，二線治療有效率為17%～27%。
　　除了化療藥物以外，靶向分子藥物也發(fā)揮了重要的作用。目前，在美國(guó)上市的用于晚期結(jié)直腸癌治療的單抗類藥物有：貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗。貝伐單抗是一種重組人源化IgG1單克隆抗體，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為靶點(diǎn);西妥昔單抗是一種嵌合型IgG1單克隆抗體，以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為靶點(diǎn);帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單克隆抗體，以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)。
　　VEGF是重要的促血管成生因子之一，它直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)新生血管的生成。研究顯示，結(jié)直腸癌中有60%～80%具有VEGF受體高表達(dá)，VEGF的過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌的侵襲力、血管密度、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)、預(yù)后等密切相關(guān)。因此，VEGF是CRC患者抗血管生成治療的重要靶點(diǎn)。貝伐單抗是針對(duì)VEGF的人源化單克隆抗體，可以封閉VEGF，使VEGF不能與其受體相結(jié)合，同時(shí)，它可以降低腫瘤間質(zhì)液體壓力，從而有利于化療藥物到達(dá)腫瘤部位發(fā)揮抗腫瘤作用。
　　2004年，貝伐單抗在美國(guó)上市，其關(guān)鍵性的試驗(yàn)是貝伐單抗聯(lián)合IFL方案(5-Fu、亞葉酸鈣、伊立替康) 在晚期結(jié)直腸癌一線治療方面與IFL方案的療效比較[4]。該試驗(yàn)共納入患者813例(均為未經(jīng)治療的晚期結(jié)直腸癌患者)，試驗(yàn)組402例(IFL方案+貝伐單抗)，對(duì)照組411例(IFL方案+安慰劑)。結(jié)果總生存期(Overal survival，OS)、客觀反應(yīng)率(ob[x]jective response rates，ORR)、中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)均以實(shí)驗(yàn)組為優(yōu)，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為20.3個(gè)月：15.6個(gè)月、44.8%：33.8%、10.6個(gè)月：6.2個(gè)月。貝伐單抗聯(lián)合伊立替康的療效在一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)中已得到了近一步證實(shí)[5,6]。貝伐單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)是血壓升高，大約有25%的患者會(huì)出現(xiàn)血壓升高的癥狀而且10%的患者需藥物進(jìn)行控制。其他少見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有胃腸道穿孔、3/4級(jí)不良事件、動(dòng)脈血栓以及傷口滲血和愈合延緩[7]。
　　本研究中，22例患者共獲得了36.4%的有效率，證實(shí)了貝伐單抗與伊立替康聯(lián)用在中國(guó)人晚期結(jié)直腸癌患者二線治療中的有效性。本研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合伊立替康方案治療的安全性較好，不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度(>85%)，且經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后均可恢復(fù)，患者可以耐受，一般不影響治療。多見(jiàn)的Ⅲ度不良事件為粒細(xì)胞減少和腹瀉，考慮均為應(yīng)用伊立替康所致，隨著集落刺激因子、洛哌丁胺等輔助治療藥物的廣泛應(yīng)用，這些不良反應(yīng)已越來(lái)越容易控制，患者對(duì)治療的耐受性也不斷提高。
　　本臨床試驗(yàn)表明，伊立替康聯(lián)合貝伐單抗的生物靶向治療是二線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效治療方案，不良反應(yīng)較輕，可以預(yù)測(cè)并且可控制。
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