作者:劉合一,劉雅飛,李偉民 作者單位:1.黃石理工學(xué)院醫(yī)學(xué)部,湖北 黃石 435003;2.咸寧學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)科
【摘要】目的 探討肥胖的2型糖尿病(T2DM)患者血漿白細胞介素18(IL18)水平及其與胰島素敏感性的關(guān)系。方法 受試者分為肥胖T2DM組(42例),非肥胖T2DM組(40例)和正常體重對照組(37例),除體重指數(shù)、腰臀比值外,各組間在年齡、性別、種族等因素上均具有可比性;禁食12~14 h,空腹靜脈取血,測定血漿IL18,血脂(TG和TC)、空腹血糖(FPG)、空腹血漿胰島素(FPI),并計算胰島素敏感性指數(shù)(ISI)。結(jié)果 血漿IL18含量在肥胖T2DM組[(201.10±42.18) pg/ml]明顯高于非肥胖T2DM組[(138.45±39.40)pg/ml](P<0.05)和對照組[(129.91±34.12)pg/ml](P<0.01);非肥胖T2DM組與對照組之間比較無顯著性差異(P>0.05)。血漿IL18水平與ISI呈顯著負相關(guān)(r=-0.48,P<0.01);與空腹TG水平呈正相關(guān)(r=0.36,P<0.05)。結(jié)論 血漿IL18水平可能與肥胖T2DM發(fā)生有關(guān),血漿中IL18含量升高可能加重肥胖T2DM患者的胰島素抵抗。
【關(guān)鍵詞】 糖尿病,肥胖,白細胞介素18,胰島素抵抗
ABSTRACT :ob[x]jective To investigate the content of Interleukin18(IL18) in obese type 2 diabetes mellitus(T2DM) patients and the relationship between IL18 level and insulin resistance.Methods The subjects were divided into three group,Obest patients with T2DM(Groups1,G1 ) 42 cases,normal body weight with T2DM(G2) 40 case and healthy control(G3) 37 cases.The groups were matched in age sex,genus except waist hip ratio(WHR) and body mass index(BMI).After fasting for 12~14 h,the levels of IL18,cholesterol,triglyceride,fasting plasma glucose and insulin in plasma were monitored and insulinsensitivity index(ISI) was calculated.Results The level of plasma IL18 in obese T2DM patients was significantly higher than that of normal body weight with T2DM and control groups(P<0.05 or P<0.01).IL18 was negatively correlated with ISI(r=-0.48,P<0.01),but it was positively relevant to fasting triglyceride(r=0.36,P<0.05).Conclusion The study indicates that IL18 level in plasma might be related to obest patients with T2DM and could worsen the insulin resistance.
KEY WORDS: Diabetes mellitus;Interleukin18;Insulin resistance;Obesity
肥胖與2型糖尿病(T2DM)存在密切關(guān)系。體脂含量及分布在胰島素抵抗(insulin resistance,IR)以及T2DM的發(fā)生中起著極其重要的作用。近年來發(fā)現(xiàn)脂肪組織有分泌炎性細胞因子的功能,并且在肥胖的T2DM患者血液中有IL18和C反應(yīng)蛋白(CRP)濃度的改變[1,2]。肥胖介導(dǎo)的細胞因子的產(chǎn)生,可能是IL18等炎癥標志物升高的一個重要的中樞機制,其升高很可能與肥胖相關(guān)性胰島素抵抗(IR)密切相關(guān)[3]。新近研究還表明,IL18可能是胰島素信號的負性調(diào)節(jié)因子,其濃度的升高可使胰島素受體的激活被抑制[2],從而加重肥胖T2DM患者體內(nèi)的IR 。我們通過檢測肥胖T2DM患者血漿IL18含量,并計算胰島素敏感性指數(shù)(ISI),旨在探討肥胖T2DM患者血漿IL18水平及其與IR的關(guān)系。
1 對象與方法
1.1 對象
符合1998年WHO診斷標準[4]的T2DM患者82例。糖尿病病程8~15年。男67例,女15例,年齡60~79歲。受檢者空腹血糖均在7.61~9.32mmol/L。其中42例為肥胖組,體重指數(shù)(BMI):(27±2.10) kg/m2,腰臀比(WHR):0.94±0.06,經(jīng)CT腹部脂肪檢查,腹部皮下脂肪(ASF)CT值低于-40 Hu,為腹型肥胖(WHR≥0.90)。另40例為非肥胖組,BMI:(21±1.22) kg/m2,WHR:0.62±0.04,腹部ASF的CT值為(-12±3.2)Hu。正常體重對照組37例,為我院老年健康體檢者,BMI:(21±2.11) kg/m2, WHR:0.61±0.07,ASF的CT值為(-13±1.4)Hu。各組間在年齡、性別、種族等因素上保持齊同可比性。所有對象的排除標準:T2DM確診前已有高血壓;明確的心、肺、肝、腦疾患;非糖尿病性腎病疾患;糖尿病急性并發(fā)癥;急性和慢性感染性疾病;近期創(chuàng)傷、手術(shù)(6個月內(nèi));惡性腫瘤等。
1.2 方法
1.2.1 標本采集及一般項目測定
所有研究對象于禁食12 h后次晨空腹靜脈取血3 ml,測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、空腹血漿胰島素(FPI),并計算ISI[5]。血漿胰島素采用微粒子化學(xué)發(fā)光全自動免疫法檢測(美國貝克曼公司提供)。其余標本離心分離血漿,收集于冷凍管內(nèi),置-70℃儲存,用于IL18測定。
1.2.2 IL18測定
人IL18 ELISA試劑盒購于日本MBL公司,該Kit與血中胰島素、C肽、胰升糖素、胰多肽和胰島素樣生長因子1等均無交叉反應(yīng)。靈敏度為12.5 pg/ml,嚴格按說明書操作,采用雙孔對照。轉(zhuǎn)移100 μl樣本至抗體包被的微孔中,室溫孵育60 min→洗滌液洗孔4次→轉(zhuǎn)移100 μl耦合液至每孔中,室溫孵育60 min→洗滌液洗孔4次→轉(zhuǎn)移100 μl酶作用底物至每孔中,室溫孵育30 min →每孔加入100 μl終止液以終止反應(yīng)→酶標儀450 mm讀吸光度。描繪不同稀釋濃度IL18標準品曲線,稀釋倍數(shù)×標準曲線上得出的讀數(shù),則為樣本濃度(pg/ml)。
1.3 統(tǒng)計學(xué)處理
所有數(shù)據(jù)以±s表示,采用SPSS10.0軟件進行方差分析,q檢驗及多元逐步回歸分析。
2 結(jié) 果
2.1 T2DM組及對照組IL18含量和各參數(shù)指標變化結(jié)果(表1) 表1 受試3組IL18含量和各參數(shù)比較與非肥胖組比較,*P<0.05;與正常體重對照組比較,△P<0.012.2 項目的相關(guān)性分析
分別以IL18、ISI為應(yīng)變量作逐步回歸分析,發(fā)現(xiàn)血漿IL18與ISI呈顯著負相關(guān)(r=0.48,P<0.01);與空腹TG呈顯著正相關(guān)(r=0.36,P<0.05);IL18參與了ISI的變異;血漿TG、體重和IL18對ISI總的影響程度為 47.81%。
3 討 論
IL18在免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[3]。它可以下調(diào)脂肪細胞的脂蛋白酶(lipoprotein lipase,LPL),刺激急性期蛋白的合成,增加下丘腦—垂體軸的活性,參與多種內(nèi)分泌疾病的發(fā)病過程[6]。Whitman等[1]發(fā)現(xiàn)同野生型小鼠相比,IL18受體基因敲除的小鼠血糖迅速下降,脂肪組織減少,基礎(chǔ)代謝率和能量消耗增加,且在高脂飲食下也不易發(fā)生肥胖。新近還發(fā)現(xiàn)在具有IR的肥胖癥患者及肥胖T2DM患者中,其IL18在脂肪組織中的信使RNA(mRNA)表達和蛋白質(zhì)水平,血循環(huán)濃度均有所增加[3]。提示肥胖是一種低度的系統(tǒng)性炎性疾病。Olusi等[3]觀察成人BMI與IL18呈正相關(guān),并證明在31~49歲的年輕人中高BMI與高濃度的IL18有關(guān)。肥胖機體過度表達的IL18在IR中可能起核心作用。IR是T2DM的重要特征之一。IL18在IR方面的研究有望為治療T2DM開辟新的途徑。
本研究結(jié)果顯示,肥胖T2DM組患者血漿IL18水平明顯高于非肥胖組和對照組,而非肥胖組與對照組之間IL18含量無顯著差異(P>0.05),提示IL18含量升高對肥胖T2DM存在潛在影響,似說明IL18對脂肪組織有直接作用,可能刺激和誘導(dǎo)脂肪細胞體積增大,加重內(nèi)臟脂肪沉積和腹型肥胖的產(chǎn)生,從而也加速肥胖的糖尿病患者體內(nèi)IR特別是脂肪組織的IR,使得其糖代謝紊亂較非肥胖者更難以控制,血糖水平更高。Yudkin等[7]研究了北美印第安人的比馬族(Bima)(他們有肥胖T2DM的高發(fā)病率),發(fā)現(xiàn)在未患糖尿病的比馬人中,空腹血漿IL18濃度與肥胖呈正相關(guān),與胰島素作用呈負相關(guān),這揭示IL18與胰島素作用之間的關(guān)系可能通過肥胖來調(diào)節(jié)。
本研究結(jié)果的相關(guān)分析也表明,血漿IL18含量與ISI在3組之間呈有意義的負相關(guān)。IL18與TG在3組之間也存在正相關(guān)作用。同Esposito[8]的報道相似。IL18加重肥胖的T2DM患者的IR包括以下幾個方面:①加速脂肪代謝,導(dǎo)致體內(nèi)游離脂肪酸(FFA)水平增高,動物實驗已發(fā)現(xiàn)用IL18抗體中和IL18后,不僅胰島素敏感性增高,而且血漿FFA水平也降低[9],提示IL18加重IR的作用,部分是通過上調(diào)FFA水平而產(chǎn)生的。②肥胖的T2DM脂肪細胞、肝細胞產(chǎn)生的IL18,通過內(nèi)分泌或旁分泌抑制肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性,以降低胰島素的作用[6]。③IL18對脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GluT4)有下降作用,GluT4是外周組織利用葡萄糖的限速酶,IL18通過抑制GluT4表達而抑制了胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運。
綜上,IL18在介導(dǎo)肥胖的T2DM患者的IR中可能起到中心介質(zhì)的作用。它從不同層次,不同環(huán)節(jié)干擾了胰島素的生理功能。IL18介導(dǎo)的IR的作用途徑和機制尚未完全清楚。繼續(xù)這方面的研究將為提示IR的成因及相關(guān)疾病的診治開辟新的途徑。