新技術(shù)或?qū)⒖梢詺鏗IV病毒

  據(jù)《科學(xué)美國(guó)人》雜志報(bào)道，一系列富有希望的化合物能夠嚴(yán)重?fù)p害所有包膜病毒入侵細(xì)胞的能力，同時(shí)能夠避免任何使傳統(tǒng)抗病毒藥物無(wú)效的抗藥性。不過(guò)這些功效在實(shí)驗(yàn)室外還會(huì)有效嗎?

    班奧?李(BenhurLee)可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種醫(yī)學(xué)新技術(shù)，這種新技術(shù)能夠使遍布全世界的艾滋病病毒(HIV)，來(lái)自非洲的伊波拉病毒(Ebola)，常見的流感病毒以及可能地球上每一種有包膜的病毒失去功效。而且一個(gè)額外的收獲是這些病毒可能都無(wú)法對(duì)這種化合物發(fā)展出抗藥性。

    如果你覺得這太令人震驚了，以至于都懷疑它不是真的，那么你并不是一個(gè)這么想的人。李首先對(duì)他自己產(chǎn)生了懷疑，同時(shí)這也是為什么在他的篇論文發(fā)表前，他在加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的實(shí)驗(yàn)室和遍布全美國(guó)的合作者一共進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)四年的細(xì)致研究工作的原因；關(guān)于這項(xiàng)潛在的革命性發(fā)現(xiàn)的論文，于2月16日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上。

    李是病毒包膜方面的一位專家，病毒包膜是使病毒附著在細(xì)胞上的動(dòng)態(tài)外表面，然后病毒包膜改變細(xì)胞的形狀使病毒進(jìn)入并感染這個(gè)細(xì)胞。這項(xiàng)研究初是作為美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所(NIH)提供的一項(xiàng)生物防御研究基金的一部分啟動(dòng)的，考察了一個(gè)包含3萬(wàn)種化合物的數(shù)據(jù)庫(kù)中每種化合物對(duì)抗尼帕病毒(Nipahvirus)包膜的效果，尼帕病毒是1999年在馬來(lái)西亞發(fā)現(xiàn)的新興感染癥。

    尼帕病毒是如此致命，以至于研究這種病毒只能在四級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室(BSL-4)中進(jìn)行，這種級(jí)別的實(shí)驗(yàn)室里研究者緊緊穿著密封的災(zāi)難應(yīng)急套裝，這種套裝還帶有內(nèi)部氧氣供應(yīng)裝置。這些實(shí)驗(yàn)室處于高安全級(jí)別。在美國(guó)實(shí)驗(yàn)室只有4個(gè)安全級(jí)別。

    李通過(guò)培育雜交病毒來(lái)應(yīng)付這種高危險(xiǎn)性的局面。他剝除了覆蓋在相對(duì)溫和的水泡性口炎病毒(VSV)表面的包膜，同時(shí)將致命性的尼帕病毒包膜注入到水泡性口炎病毒的核中。這使得他能夠在位于UCLA的實(shí)驗(yàn)室中以低得多的BLS-2安全標(biāo)準(zhǔn)去考察那些化合物，看看那些化合物是否能夠阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。

    “一種化合物(LJ001)的效果看起來(lái)非常好，1微克分子(1微克=10-6克)濃度中含有一個(gè)IC50(50%抑制濃度)，這意味著它在一個(gè)低濃度條件下就阻止了病毒，這個(gè)效果對(duì)于初次考察而言是不錯(cuò)的。重要的是，這種化合物對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物而言沒(méi)有毒性，”李解釋說(shuō)。

    邁克?沃爾夫(MikeWolf)，該實(shí)驗(yàn)室的一名研究生，想確認(rèn)這種化合物對(duì)尼帕病毒的特異性，于是他還考察了LJ001抵抗VSV的情況(如果對(duì)VSV無(wú)效，即對(duì)尼帕病毒具有特異性)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)VSV實(shí)驗(yàn)條件下的抑制曲線與尼帕病毒實(shí)驗(yàn)條件下的曲線完全相同時(shí)，他起初非常失望，因?yàn)檫@項(xiàng)研究的基金是基于探究尼帕病毒的潛在療法的(如今發(fā)現(xiàn)這種化合物對(duì)尼帕病毒沒(méi)有特異性，即沒(méi)有達(dá)到這項(xiàng)研究的初衷)。

    然而，李鼓勵(lì)他要更執(zhí)著，保持更強(qiáng)的好奇心。在一系列的研究確認(rèn)了這種化合物的效果和無(wú)毒性后，李將一份化合物和一份控制條件的雙盲樣本送到了得克薩斯大學(xué)加爾維斯敦醫(yī)學(xué)部(UniversityofTexasMedicalBranchatGalveston)一個(gè)BSL-4實(shí)驗(yàn)室里的同事那里(雙盲樣本，這里指李和這位同事都不知道兩個(gè)樣本哪一個(gè)是化合物哪一個(gè)是控制組，這樣可以消除實(shí)驗(yàn)者主觀意志的影響)，這位同事分別測(cè)試了兩個(gè)樣本抵抗尼帕病毒、伊波拉病毒和其他病毒的情況。當(dāng)發(fā)現(xiàn)LJ001阻止了上述所有病毒侵入細(xì)胞時(shí)，他們震驚了。

    于是李通過(guò)使用它抵抗艾滋病病毒，來(lái)看看它的缺陷。他過(guò)去曾廣泛研究過(guò)艾滋病病毒?D?D現(xiàn)在仍然還在研究。“這對(duì)病原體學(xué)家而言根本毫無(wú)意義，因?yàn)槟孓D(zhuǎn)錄病毒(艾滋病病毒)與類似尼帕病毒和伊波拉病毒這樣的負(fù)鏈RNA病毒毫無(wú)相同之處，”他說(shuō)。

    “我們開始仔細(xì)考察一個(gè)包含20多種病毒的病毒系列，”LJ001阻止了所有那些病毒侵入細(xì)胞。“我當(dāng)時(shí)對(duì)到底發(fā)生了什么一無(wú)所知，我無(wú)法找出那些病毒的任何相同之處。”終，當(dāng)他測(cè)試這種化合物抵抗腺病毒(adenovirus)的情況時(shí)，LJ001終于失效了。直到這時(shí)他才找出這種化合物的通用性：LJ001僅對(duì)脂質(zhì)包膜病毒有效。為了排除這種化合物所能夠阻止的病毒的邊界或融合過(guò)程(在這個(gè)邊界外病毒剛好能夠侵入細(xì)胞)的可能性，研究者花費(fèi)了好幾年時(shí)間。

    李表明這種化合物能夠同時(shí)與病毒和被入侵細(xì)胞的包膜上的脂質(zhì)綁定。后他開始認(rèn)識(shí)到它同時(shí)對(duì)病毒和被入侵細(xì)胞兩種有機(jī)體造成了損害。對(duì)兩者造成損害的不同之處在于，較大的細(xì)胞(與病毒相比)有能力修復(fù)各種各樣定期發(fā)生的損害；而病毒則不能。不過(guò)，更原始的病毒甚至根本不帶有修復(fù)機(jī)制；一種新的病毒粒子(完整的病毒)在被感染細(xì)胞長(zhǎng)出細(xì)胞膜時(shí)，通過(guò)逐漸撕去細(xì)胞膜來(lái)為其包膜獲取脂質(zhì)。一旦病毒脂質(zhì)被LJ001消耗殆盡時(shí)，病毒就永遠(yuǎn)被消滅了。

    目前的抗病毒藥物將解碼的蛋白質(zhì)視為病毒生命周期中重要的目標(biāo)，同時(shí)不同病毒類型之間藥物的差異很大，一種專門為某種病毒定制的特異性藥物很少能夠?qū)σ环N以上的病毒有效。此外，主動(dòng)的活動(dòng)進(jìn)程使病毒不可避免地發(fā)展出對(duì)這些藥物的抗藥性。為彌補(bǔ)這一缺陷，聯(lián)合療法試圖同時(shí)在多個(gè)位置攻擊病毒，這使得病毒無(wú)法發(fā)展出抗藥性。

    不過(guò)，病毒無(wú)法像對(duì)其蛋白質(zhì)進(jìn)行基因控制那樣，對(duì)脂質(zhì)進(jìn)行基因控制。所以，李對(duì)病毒發(fā)展出對(duì)類似LJ001這樣藥物的抗藥性保持樂(lè)觀。他說(shuō)，“我無(wú)法想象病毒如何能夠發(fā)展出對(duì)LJ001這樣攻擊其脂質(zhì)(而非蛋白質(zhì))的藥物的抗藥性。”

    當(dāng)UCLA的專利律師在專利數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索這類專利時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)一家公司已經(jīng)為L(zhǎng)J001申請(qǐng)了一項(xiàng)專利，該專利只宣稱其具有抗病毒效果，而別無(wú)其他說(shuō)明。李并不擔(dān)心；他的同事邁克爾?榮格(MichaelJung)，一位UCLA的藥物化學(xué)家，已經(jīng)完善了原始的化合物，并且從中發(fā)現(xiàn)了100多份藥物變體的專利。目前加州大學(xué)洛杉磯分校正在申請(qǐng)對(duì)這些專利的所有權(quán)。李說(shuō)重要的是證明這些藥物在人體體內(nèi)的功效。他正在進(jìn)行研究試圖克服一些他們已經(jīng)確定的障礙，同時(shí)他正準(zhǔn)備允許一組具有專業(yè)知識(shí)的專家將該藥物的產(chǎn)品推向市場(chǎng)。他主要的關(guān)注點(diǎn)是基礎(chǔ)研究，同時(shí)他已經(jīng)在考慮研究中的下一個(gè)重大挑戰(zhàn)了。

    沃納?格林(WarnerGreene)，加州大學(xué)舊金山分校格萊斯頓病毒學(xué)與免疫學(xué)研究所主任，為李和他的合作者“為這項(xiàng)意外的發(fā)現(xiàn)所進(jìn)行的十分吸引人的工作”感到高興。不過(guò)，他同時(shí)告誡說(shuō)，“從能夠?qū)嶋H應(yīng)用于治療的角度來(lái)看，這還只是一項(xiàng)非常，非常早期的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)。”

    “抗病毒效果的范圍十分吸引人，不過(guò)我擔(dān)心由于細(xì)胞膜破壞的根本機(jī)制，與現(xiàn)在大加贊賞的無(wú)毒性相比，未來(lái)可能會(huì)發(fā)展出大量的毒性。原發(fā)細(xì)胞往往比實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞具有更強(qiáng)的敏感性，”格林說(shuō)。

    他補(bǔ)充道：“擁有這種藥物，不管手術(shù)切口處的細(xì)胞是否能夠追上(藥物損害細(xì)胞的速度)或者細(xì)胞是否能夠保持活性，只要還處于藥物仍然能夠高效抵抗病毒的時(shí)間內(nèi)，你總是可以在這個(gè)切口里進(jìn)行手術(shù)。所以這將是一場(chǎng)比賽。”這也是目前很多癌癥療法背后的共同準(zhǔn)則。