煙霧病顳淺動脈、腦膜中動脈的組織病理學(xué)研究

【摘要】  目的 探討煙霧病顳淺動脈和腦膜中動脈的組織病理學(xué)改變。方法 對12例煙霧病患者（其中5例兒童）的顳淺動脈和腦膜中動脈分支活檢標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)觀察,并與2例非煙霧病患者的顳淺動脈分支對照。結(jié)果 煙霧病患者顳淺動脈分支的內(nèi)膜呈局灶性纖維細(xì)胞性增厚伴彈力膜增生分層，中膜平滑肌細(xì)胞變性，中膜層局部變??；腦膜中動脈分支的形狀明顯不規(guī)則，管壁變薄，管腔擴(kuò)張，部分中膜平滑肌細(xì)胞萎縮或空泡變，兒童與成人患者的病理改變相似。結(jié)論 煙霧病頸內(nèi)、頸外動脈系統(tǒng)的病理學(xué)改變相似，主要為血管內(nèi)膜局灶性纖維細(xì)胞性增厚及中膜平滑肌細(xì)胞變性。

【關(guān)鍵詞】  煙霧??；組織病理學(xué)

    Histopathological study of superficial temporal arteries and middle meningeal arteries in Moyamoya disease  JIN Hong, ZOU Liping, DUAN Lian, et al. Department of Neurology and Center of Rehabilitation, Beijing Childrens Hospital, Capital Medical University, Beijing 100045, China

    Abstract：ob[x]jective  To explore the histopathological changes of the superficial temporal arteries(STAs) and middle meningeal arteries(MMAs) in Moyamoya disease (MMD). Methods  The histopathological changes were observed in the branches of STAs and MMAs from 12 patients (including 5 children) with MMD, in comparison with the branches of STAs taken from 2 patients with other diseases.Results  Pediatric and adult patients with MMD showed similar histopathological changes in the arterial specimens. The STAs were generally characterized by focal fibrocellular intimal thickening with laminated proliferated elastica, degeneration of smooth muscle cells (SMCs) in media and partial attenuation of media, while the MMAs were mainly featured by apparent malformation with attenuated wall and dilated lumen as well as the atrophic or vacuolated SMCs in partial media. Conclusions  The pathological changes  in the external carotial arteries and internal carotial arteries in MMD are similar.The main charactor are focal  fibrocellular intimal thickening and degeneration of SMCs in media.

    Key words： Moyamoya disease;  histopathology

    煙霧病(MMD)是一種慢性進(jìn)行性閉塞性腦血管病，以雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端和大腦前或中動脈近端狹窄或閉塞，伴腦底部異常血管網(wǎng)形成為特點，10歲以下和30～40歲之間為兩個發(fā)病高峰，臨床上主要有腦缺血和出血兩類表現(xiàn)［1］,病理改變主要為顱內(nèi)狹窄段動脈的內(nèi)膜呈纖維細(xì)胞性增厚，內(nèi)彈力膜增生分層、部分節(jié)段可斷裂，中膜平滑肌層變??；顱底異常血管網(wǎng)的管壁變薄、管腔擴(kuò)張，也可表現(xiàn)內(nèi)膜增厚、管腔狹窄閉塞［2，3］。本研究對12例MMD患者（其中5例兒童）的顳淺動脈分支和腦膜中動脈分支進(jìn)行活檢，探討兒童和成人MMD患者頸外動脈系統(tǒng)的病理改變，為研究MMD的病因及發(fā)病機(jī)制提供病理基礎(chǔ)。

    1  對象與方法

    1.1  對象  （1）MMD組：系我院及中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院2005年7月～2006年1月確診的符合日本厚生省MMD診斷標(biāo)準(zhǔn)（1996）［4］的MMD患者12例，男4例，女8例；年齡5～54歲，平均（22.0±15.5）歲，＜16歲5例，成人7例。起病年齡3歲8個月～53歲，＜10歲4例（33％），10～20歲3例，20～30歲1例，30～40歲3例，＞40歲1例，平均19.9歲。病程2 d～6年，平均2.1年。主要臨床表現(xiàn)：發(fā)作性肢體無力5例，偏癱（伴或不伴失語）2例，頭痛、頭暈各2例，發(fā)作性雙眼視物不清1例。智力下降6例（兒童1例，成人5例）。伴有高血壓4例，其中2例為腎動脈狹窄。全部病例頭顱MRI檢查,提示腦缺血改變8 例（其中1例合并腦萎縮）,顱內(nèi)出血3 例（腦出血2例、腦室內(nèi)出血1例），1例正常。頭顱MRA檢查12例及DSA檢查10 例，均顯示雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端和/或大腦前和/或中動脈近端狹窄或閉塞,腦底部有異常血管網(wǎng)形成,二者征象基本相符。（2）對照組：2例接受顱腦手術(shù)的非MMD患者，1例（男，3歲）為左顳蛛網(wǎng)膜囊腫，另1例（男，44歲）為高血壓病并發(fā)腦梗死（右頸內(nèi)動脈閉塞）。

    1.2  方法

    1.2.1  標(biāo)本采集及處理  MMD組患者在進(jìn)行腦硬膜顳淺動脈血管融合術(shù)中留取6份顳淺動脈分支標(biāo)本（取自2例兒童、4例成人）及6份腦膜中動脈硬膜內(nèi)分支標(biāo)本（取自3例兒童、3例成人）；2例對照組患者在顱腦手術(shù)中留取顳淺動脈分支。標(biāo)本離體后置于4％中性緩沖甲醛固定約20 h后進(jìn)行石蠟包埋、切片（4 μm厚），分別行HE染色和彈力纖維van Gieson染色，光學(xué)顯微鏡觀察其病理變化，Leica DM4000B顯微照像儀攝像。

    1.2.2  統(tǒng)計學(xué)方法  數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析;率的比較采用四格表χ2Fisher確切概率法檢驗。

    2  結(jié)  果

     MMD組6份顳淺動脈分支標(biāo)本中，2例正常（成人、兒童各1例），4例異常。其中3例（包括1例兒童）動脈內(nèi)膜不均勻的局灶性纖維細(xì)胞增厚伴內(nèi)彈力膜增生分層；4例（包括1例兒童）中膜平滑肌細(xì)胞大小、形狀及排列不規(guī)則，部分肌細(xì)胞空泡變，平滑肌層厚薄不均、部分變??；2例（包括1例兒童）動脈外形不規(guī)則，管腔形態(tài)異常；外膜均未見異常；均未見炎細(xì)胞浸潤（圖1）。

     6份腦膜中動脈分支標(biāo)本中，1例正常，5例異常（包括2例兒童），表現(xiàn)為動脈外形明顯不規(guī)則，管壁變薄，管腔擴(kuò)張；3例（包括2例兒童）部分中膜平滑肌細(xì)胞萎縮，肌細(xì)胞內(nèi)可見空泡；1例中外膜分界不清（圖2）。

    上述顳淺動脈分支與腦膜中動脈分支病理改變出現(xiàn)率在MMD兒童與成人間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

    對照組中，左顳蛛網(wǎng)膜囊腫患者的顳淺動脈分支內(nèi)膜無增厚，內(nèi)彈力膜彎曲連續(xù)；中膜平滑肌細(xì)胞大小、形狀、排列較規(guī)則；外膜無異常；管腔無狹窄或擴(kuò)張，具有正常的血管形態(tài)和結(jié)構(gòu)（圖3）。高血壓病并發(fā)腦梗死患者的顳淺動脈分支內(nèi)膜基本呈均勻的向心性增厚，內(nèi)彈力膜局部斷裂、彈力纖維少許增生；中膜平滑肌細(xì)胞大小、形態(tài)及排列尚規(guī)則，中膜無變薄或增厚；外膜未見異常（圖4）。

    圖1  MMD組顳淺動脈分支  1A：動脈內(nèi)膜不均勻增厚，內(nèi)彈力膜增生分層（白色箭頭），中膜平滑肌層厚薄不均（箭頭），動脈管腔形態(tài)異常（彈力纖維van Gieson）；1B：動脈中膜平滑肌細(xì)胞大小、形狀及排列不規(guī)則（箭頭）（HE）  圖2  MMD組腦膜中動脈分支  2A：動脈形狀明顯不規(guī)則，管壁變薄，部分管腔擴(kuò)張，中膜平滑肌細(xì)胞萎縮，局部中外膜分界不清（箭頭）（HE）；2B：動脈形狀不規(guī)則，部分管腔擴(kuò)張，中膜平滑肌層變薄，部分肌細(xì)胞空泡變 （白色箭頭）（右下角插圖：對虛線區(qū)域的2倍放大) （彈力纖維van Gieson）

    圖3  對照組左顳蛛網(wǎng)膜囊腫患者顳淺動脈分支  3A：內(nèi)膜無增厚，內(nèi)彈力膜彎曲連續(xù)（彈力纖維van Gieson）；3B：中膜平滑肌細(xì)胞大小、形狀、排列均較規(guī)則，外膜無異常，管腔無狹窄或擴(kuò)張（HE）  圖4  對照組高血壓病并發(fā)腦梗死患者顳淺動脈分支  4A：內(nèi)膜基本呈均勻的向心性增厚（箭頭）（HE）；4B：內(nèi)彈力膜局部斷裂、彈力纖維少許增生；右下角插圖中箭頭中膜平滑肌細(xì)胞大小、形態(tài)及排列較規(guī)則（彈力纖維van Gieson）(右下角插圖：對虛線區(qū)域的8倍放大)

    3  討  論

     本組6份顳淺動脈分支標(biāo)本中，3例存在內(nèi)膜的不均勻增厚，4例存在中膜平滑肌細(xì)胞變性、平滑肌層部分變薄，2例動脈外形不規(guī)則、管腔形態(tài)異常，表明MMD患者顳淺動脈分支病理改變的出現(xiàn)率較高，兒童與成人之間差異無顯著性。提示屬于頸外動脈系統(tǒng)的顳淺動脈并非在MMD發(fā)展到成人期才會逐漸受累，很可能在病程早期就出現(xiàn)病變。

     本組顳淺動脈分支的內(nèi)膜出現(xiàn)不均勻增厚，內(nèi)彈力膜有增生分層現(xiàn)象，與本病頸內(nèi)動脈系統(tǒng)動脈的病變特點相同，對照組高血壓并發(fā)腦梗死患者的顳淺動脈分支雖也有內(nèi)膜增厚、彈力纖維增生，但其彈力纖維染色卻明顯弱于MMD組?？紤]這與MMD患者血清及顳淺動脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）可大大增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞合成彈性蛋白的功能有關(guān)［5，6］。另外本研究中MMD患者顳淺動脈內(nèi)膜呈不均勻局灶性增厚，與本病顱內(nèi)狹窄閉塞的大動脈內(nèi)膜多呈偏心性增厚相一致［2］，而不同于高血壓并發(fā)腦梗死患者的顳淺動脈內(nèi)膜基本呈均勻一致的向心性增厚，可能與MMD反復(fù)發(fā)生的附壁血栓及其機(jī)化有關(guān)；由于MMD病因未明，導(dǎo)致其內(nèi)膜增厚呈偏心性的因素有待進(jìn)一步探討。

     本研究對照組組中高血壓病并發(fā)腦梗死患者顳淺動脈分支的中膜平滑肌細(xì)胞形態(tài)、排列相對規(guī)則，中膜無變薄；而MMD組顳淺動脈分支6例中的4例存在中膜平滑肌細(xì)胞大小、形狀及排列不規(guī)則，部分肌細(xì)胞空泡變，中膜平滑肌層部分變薄，考慮這可能是本病未知的原發(fā)致病因素及繼發(fā)性的缺血缺氧因素共同作用于動脈管壁導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞變性的結(jié)果；另外，中膜平滑肌層局部變薄可能與頸內(nèi)動脈系統(tǒng)一樣，與中膜平滑肌細(xì)胞在某些生化因子的作用下穿破內(nèi)彈力層向內(nèi)膜移行有一定關(guān)系［7］。

    另外，上述6份顳淺動脈分支標(biāo)本對應(yīng)的MMD患者中4例為成人，均有高血壓病，其中3例顳淺動脈分支異常，但其病變與無高血壓史的MMD患兒顳淺動脈的病變之間無明顯區(qū)別，而與高血壓并發(fā)腦梗死患者顳淺動脈分支的病理改變有著明顯不同，提示MMD患者顳淺動脈的病變很可能是本病的原發(fā)性病變，而非并發(fā)高血壓后引起的繼發(fā)性改變。

     與上述MMD顳淺動脈分支的病理改變不太相同，本組6份腦膜中動脈分支標(biāo)本中均未發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增厚，而主要表現(xiàn)為動脈外形明顯不規(guī)則，管壁變薄，管腔擴(kuò)張（5例，包括2例兒童）；部分中膜平滑肌細(xì)胞萎縮，肌細(xì)胞內(nèi)可見空泡（3例，包括2例兒童），這與顱內(nèi)異常側(cè)支血管的病變相似［2，3］。本組顳淺動脈分支與腦膜中動脈分支的病變特點不同，考慮與本研究中獲取的兩類動脈的解剖部位不同（顳淺動脈分支位于顱外，腦膜中動脈分支位于顱內(nèi)），從而導(dǎo)致局部血流動力學(xué)改變，或致病因子的致病效應(yīng)不同可能有關(guān)。

     本研究表明，來自頸外動脈系統(tǒng)的顳淺動脈分支和腦膜中動脈分支的病理改變在MMD兒童與成人患者之間未見明顯差異，并且均可呈現(xiàn)與頸內(nèi)動脈系統(tǒng)血管相似的病變，結(jié)合MMD患者腦血管外的其他臟器血管（如腎動脈、肺動脈、胰腺動脈等）亦可出現(xiàn)相同的狹窄性病變［8，9］，推測MMD可能不是單純的腦血管病變，患者體內(nèi)可能還存在某些全身性致病因素，在今后診治MMD的臨床實踐中更多關(guān)注腦外血管的病變情況，可有助于進(jìn)一步探尋本病的病因。

     值得注意的是，本組6份MMD顳淺動脈分支標(biāo)本中，4份存在不同形式和程度的異常；這也提示采用顳淺動脈進(jìn)行間接血管融合術(shù)可能會因使用了病變的血管而不易得到長期穩(wěn)固的療效。正如Nakashima等［10］對71例接受不同方式手術(shù)治療的MMD患者進(jìn)行隨訪研究的結(jié)果中顯示的那樣，雖然手術(shù)可有效延緩多數(shù)患者疾病的進(jìn)展，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)仍有大約10％的患者無法避免智力損害帶來嚴(yán)重的生活困難。

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作者：金洪，鄒麗萍，段煉，周春菊，齊翔，陳春紅，王曉慧，王旭