胃泌素瘤肝轉(zhuǎn)移1 例報(bào)告及胃泌素瘤的研究現(xiàn)狀

【關(guān)鍵詞】  胃泌素瘤

    胃泌素瘤又稱ZollinggerEllison綜合征，是一種罕見的疾病，本例患者以反酸、腹瀉為主要表現(xiàn)，經(jīng)血清胃泌素測(cè)定、增強(qiáng)CT及肝臟占位病理檢查證實(shí)為胃泌素瘤。結(jié)合本病例就胃泌素瘤診治現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1  病例資料

    患者，女，56 歲，主因間斷性反酸，腹瀉2年余，右上腹憋脹1月余收住院。患者于2005年6月開始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反酸，食欲減退，腹瀉癥狀。每日大便5～6次，為黑綠色稀水樣便，伴有臍周痙攣性疼痛，呈持續(xù)性，有發(fā)汗，排便后稍有緩解。經(jīng)消炎、抑酸等治療后有所緩解，治療停止后反酸、腹瀉癥狀仍間斷性發(fā)作。2006年6月及9月2次出現(xiàn)上消化道出血，經(jīng)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃及十二指腸有多處出血點(diǎn)，B超示肝臟多處占位。腹部增強(qiáng)CT示惡性可能性大。給對(duì)癥支持治療后，癥狀緩解，但尚未明確出血原因?；颊哂?006年6月開始服用埃索美拉唑，反酸、腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)，停藥1 d后上述癥狀再次出現(xiàn)，服藥后癥狀又好轉(zhuǎn)，曾服用奧美拉唑及雷貝拉唑，但效果欠佳。2006年11月及2007年1月共行2次肝臟介入術(shù)治療，并服多烯膽堿、埃索美拉唑，患者癥狀未再出現(xiàn)。2007年9月開始患者右上腹憋脹并逐漸加重，B超示肝占位明顯增大，收入院?；颊呋几哐獕?0年，2006年4月右手環(huán)指腫脹發(fā)黑，經(jīng)抗血栓治療后好轉(zhuǎn)。無(wú)肝炎病史。育有一女，體健。家庭中無(wú)同樣疾病記載史，其母患有高血壓。

    入院體格檢查：一般狀況尚可，體型中等，全身皮膚黏膜無(wú)黃染，未見蜘蛛痣，無(wú)肝掌，眼瞼無(wú)蒼白，無(wú)顏面水腫，潮紅。心肺無(wú)異常病理癥，腹部稍隆，柔軟。肝質(zhì)軟，肋下4 cm處可觸及肝下緣。脾肋下未觸及，肝區(qū)壓痛可疑。叩診移動(dòng)性濁音(－)。腸鳴音正常。雙下肢無(wú)水腫。

    實(shí)驗(yàn)室檢查。肝功能：總膽汁酸1 385 μmol/L，ALT54 U/L，AST 60 U/L，GGT 113 U/L，ALP 81.5 g/L，TP 65.3 g/L，ALB 35.1 g/L。肝病四項(xiàng)：甲胎蛋白3.2 μg/L。

    腹部B超：肝大，肝內(nèi)可見多個(gè)等高回聲結(jié)節(jié)。左葉較大的約6.2 cm×5.0 cm，右葉較大的約4.6 cm×4.5 cm，周界清，形態(tài)不規(guī)則，右葉內(nèi)部可見液性暗區(qū)，范圍分別約1.6×1.5 cm、3.5×3.8 cm，其他臟器未見異常。

    腹部增強(qiáng)CT：肝內(nèi)碘油沉積，肝臟多發(fā)占位病變，惡性可能性大。與2006年7月比較，肝內(nèi)占位性病變體積明顯增大。

    肝臟穿刺病理：呈腺樣排列，細(xì)胞小，異型性不明顯，間質(zhì)血管豐富。

    (肝占位)免疫組織化學(xué)：CgA(＋)，EMA(＋)，Syn(＋)，CD99(－)，符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

    血清胃泌素測(cè)定：615 ng/L。

    CTA(動(dòng)脈造影基礎(chǔ)上作CT)：胃部?jī)商幷嘉恍圆∽儭?/p>

    特殊治療：多烯磷脂酰膽堿，埃索美拉唑，肝占位部位行動(dòng)脈栓塞加化療術(shù)。

    2  研究現(xiàn)狀

    胃泌素瘤發(fā)病率低于胰島素瘤和無(wú)功能性胰島細(xì)胞瘤，居胰十二指腸內(nèi)分泌腫瘤的第三位，約占1.8％［1］。

    胃泌素瘤多發(fā)生于十二指腸，其次為胰腺。在胰腺，腫瘤通常分界清楚，但無(wú)包膜，直徑常大于2 cm，質(zhì)地隨間質(zhì)含量而不同。十二指腸胃泌素瘤雖然體積較小，但與胰腺胃泌素瘤的轉(zhuǎn)移率相同，其生存率低于胰腺泌素瘤［2］。其他部位的胃泌素瘤比較罕見，如：胃、空腸、膽道、肝、腎、腸系膜和心臟。胃泌素瘤分為散發(fā)型和MEN1型［3］。散發(fā)型多見，約有10％～20％的胃泌素瘤屬于MEN1型，散發(fā)型胃泌素瘤多為單發(fā)，伴有MEN1型的胃泌素瘤常為多發(fā)，可合并甲狀旁腺、垂體及腎上腺皮質(zhì)等病變。近期對(duì)散發(fā)型胰島素瘤的研究發(fā)現(xiàn)80％以上的腫瘤發(fā)生22qLOH［4］。這些結(jié)果表明位于22q上的某些基因丟失(如抑癌基因TIMP3)可能是導(dǎo)致散發(fā)型胰島素瘤發(fā)生的機(jī)制之一。

    胃泌素是由胃竇、十二指腸及近端空腸黏膜中G細(xì)胞分泌的胃腸道內(nèi)分泌激素。胃泌素是一種多肽，分5種，其中G17(小Gas)活性強(qiáng)，主要經(jīng)腎臟代謝。其主要的生理作用是刺激胃酸、胃蛋白酶及膽汁的分泌，促進(jìn)胃腸黏膜細(xì)胞的生長(zhǎng)并營(yíng)養(yǎng)黏膜，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)與收縮。過度分泌臨床表現(xiàn)為胃酸分泌過多的癥狀，如反酸，消化道潰瘍，出血，甚至穿孔，以及因黏膜上皮受損和影響胰脂酶活性導(dǎo)致消化不良性腹瀉。

    當(dāng)患者表現(xiàn)為多發(fā)性、難治性、少見部位潰瘍，劇烈的反流性食管炎及腹瀉等癥狀時(shí)應(yīng)考慮到胃泌素瘤存在的可能。如胃內(nèi)的pH值大于2，則不支持胃泌素瘤；基礎(chǔ)胃酸排泌量與大胃酸排泌量之比(BAO/MAO)大于0.6對(duì)胃泌素瘤的診斷有高度特異性［5］。當(dāng)除外強(qiáng)效抑酸劑的使用，胃竇曠置，腎功不全等其他高胃泌素血癥的情況之后，空腹血清胃泌素檢測(cè)＞500 μg/L時(shí)診斷即可成立。此外激發(fā)試驗(yàn)(鈣灌注試驗(yàn)、胰泌素試驗(yàn)或胰高血糖素激發(fā)試驗(yàn)均有助于胃泌素瘤的定性診斷。

    尋找腫瘤原發(fā)灶，傳統(tǒng)的腹部超聲檢查，CT、MRI以及血管造影等方法對(duì)胃泌素瘤的定位診斷仍有較高的選用價(jià)值。趙剛等［6］認(rèn)為，對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，MRI是的影像學(xué)檢查；相反，評(píng)價(jià)原發(fā)性胃泌素瘤時(shí)，血管造影是腫瘤定位的。近幾年，一些新型的方法開始被應(yīng)用，如超聲內(nèi)鏡，計(jì)算機(jī)輔助斷層攝影術(shù)，生長(zhǎng)抑素受體閃爍成像技術(shù)均提高了胃泌素瘤的檢出率。

    胃泌素瘤的治療目的：抑制胃酸過多，去除臨床癥狀；切除腫瘤，減少腫瘤轉(zhuǎn)移，提高生存率；姑息治療，減緩轉(zhuǎn)移多灶的生長(zhǎng)速度，提高患者遠(yuǎn)期生存率。手術(shù)切除的腫瘤是治療胃泌素瘤的主要方法，全胃切除術(shù)僅適用于抑酸藥物治療效不準(zhǔn)，又無(wú)法找到胃泌素腫瘤組織的患者。質(zhì)子泵抑制劑等抑酸藥物是有效而安全的，可以改善生存質(zhì)量，不考慮病死率因素的情況下，抑酸藥物可以在15年甚至更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)副作用。生長(zhǎng)抑素類似物可用于肝轉(zhuǎn)移者及MEN1胃泌素瘤患者［7］。對(duì)于有困難的患者可采用姑息性切除、動(dòng)脈栓塞術(shù)、化療、乙醇注射等方法?；熖貏e適用于惡性胃泌素瘤治療，對(duì)于生長(zhǎng)緩慢的胃泌素瘤不作為。

    胃泌素瘤約90％瘤灶分布于“胃泌素瘤三角”(以肝門為上角，十二指腸第三段起始部和胰頸下緣為下角的三角區(qū)域，與胚胎來源相關(guān))內(nèi)。胃泌素瘤完全切除預(yù)后較好，10年生存率為90％～100％，不能切除或不能完全切除者5年、10年生存率分別43％、25％。因此，隨訪時(shí)，除測(cè)量胃泌素瘤原發(fā)灶外，還需進(jìn)行必要的影像學(xué)檢查，重點(diǎn)集中在“胃泌素瘤三角”和肝臟，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療轉(zhuǎn)移灶，提高遠(yuǎn)期生存率。

    據(jù)1987年1月—2007年5月報(bào)道［8］，約50％～60％的胃泌素瘤診斷時(shí)已為惡性，局部浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及發(fā)生轉(zhuǎn)移是惡性的標(biāo)志。1號(hào)染色體雜合缺失(LOH)，且以1q LOH為主，與胃泌素瘤進(jìn)行性生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。當(dāng)切除原發(fā)腫瘤后，檢測(cè)1q31～32和1q21～25兩個(gè)頻發(fā)區(qū)有無(wú)LOH對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤的良惡性，判斷胃泌素瘤的預(yù)后可能有重要的臨床意義。

    本患者以反酸、腹瀉起病，服用埃索美拉唑后癥狀消失，停藥后癥狀可再次出現(xiàn)。病理檢查肝示肝占位符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，空腹血清胃泌素測(cè)定615 ng/L，遠(yuǎn)大于500 ng/L，并且動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)胃部?jī)商幷夹圆∽儚亩该谒亓霭l(fā)生肝轉(zhuǎn)移診斷確立。此患者胃泌素瘤原發(fā)灶位于胃部，較為少見。2005年6月發(fā)病至今腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)速度較快且為多發(fā)，不宜行手術(shù)切除，故選用了肝動(dòng)脈栓塞術(shù)加局部化療的姑息治療方法，患者需長(zhǎng)期服用抑酸藥物并定時(shí)隨診。

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作者：楊潔，王 琦

作者單位：山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001