小核酸-適配體：多領(lǐng)域開(kāi)枝散葉，正在努力破局！

目前上市的小核酸藥物類別，集中于ASO、siRNA和適配體。其中，適配體產(chǎn)品數(shù)量少、獲批適應(yīng)癥單一，行業(yè)關(guān)注度相對(duì)不高。但，在近20年的沉默之后，第2款藥物于2023年獲批上市，再次燃起行業(yè)的關(guān)注。故對(duì)適配體類藥物進(jìn)行總結(jié)分析。

01

2004年，首適配體藥物獲批上市

哌加他尼鈉（Pegaptanib），是小核酸適配體獲批上市的首藥物，FDA批準(zhǔn)時(shí)間為2004年，首批適應(yīng)癥為“濕性年齡相關(guān)性黃斑變性”。

結(jié)構(gòu)上，Pegaptanib是一個(gè)含28個(gè)堿基的RNA寡核苷酸、具有2個(gè)分支的20 kDa聚乙二醇（PEG）部分，相對(duì)分子質(zhì)量為5.0×104。機(jī)制方面，可選擇性地與VEGF 165亞型結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相關(guān)功能，減慢脈絡(luò)膜新生血管的形成，降低病變血管的滲漏。

臨床前數(shù)據(jù)表明，本品的體內(nèi)代謝酶是核酸內(nèi)切酶和核酸外切酶，并以原形和代謝物的形式經(jīng)尿排出體外；恒河猴玻璃體腔內(nèi)注射本品的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，玻璃體和血液中的藥物濃度與劑量相關(guān)，藥物的半衰期也與劑量相關(guān)，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程；新西蘭大白兔雙眼玻璃體腔分別單劑量注射本品0.5mg，24h后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)藥物主要分布在玻璃體液、視網(wǎng)膜和房水。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、重復(fù)劑量的研究共納入21例繼發(fā)于AMD的脈絡(luò)膜新生血管患者治療3個(gè)月，87.5％接受本品單一治療的患者視力保持穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，25%試驗(yàn)眼的視力上升3行或更多；60%接受本品和光動(dòng)力（PDT）聯(lián)合療法的患者其視力提高3行以上，提示2種治療方法可能有協(xié)同作用。由此證實(shí)該藥是安全的，且無(wú)明確的與藥物相關(guān)的并發(fā)癥。

02

時(shí)隔20年，第2款適配體藥物獲批上市

Avacincaptad pegol，研發(fā)代號(hào)ARC-1905，同樣為一種RNA適配體，結(jié)構(gòu)上由39個(gè)堿基組成，5’端有PEG修飾，3’端有帽狀結(jié)構(gòu)，分子量近56 kDa，機(jī)制方面可高效、高特異性地結(jié)合AMD補(bǔ)體C5。2023年獲FDA批準(zhǔn)上市，在此過(guò)程中完成了美國(guó)地區(qū)突破性療法和優(yōu)先審評(píng)，獲批適應(yīng)癥為“地圖樣萎縮”。

在一項(xiàng)II期AMD研究中，43名受試者每月服用Avacincaptad pegol劑量0.3、1或2 mg，同時(shí)服用0.5 mg的Lucentis。6個(gè)月后，接受低、中、高劑量治療的患者視力活動(dòng)的平均改善程度分別為13.6、11.7和15.3個(gè)字母，46%、47%和60%的人的改善程度超過(guò)了3行。與單獨(dú)服用Lucentis的對(duì)照組相比，接受聯(lián)合用藥的患者中有相當(dāng)一部分人的視力得到了提高。

03

2款藥物扎堆“年齡相關(guān)性黃斑變性”

2004年獲批的首小核酸適配體Pegaptanib，獲批適應(yīng)癥為“濕性年齡相關(guān)性黃斑變性”，2023年獲批的第2款適配體Avacincaptad pegol，獲批適應(yīng)癥為“地圖樣萎縮”、“年齡相關(guān)性黃斑變性”。

據(jù)《中國(guó)年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南（2023年）》介紹，年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是老年人群視力降低乃至失明的主要原因，2040年全球AMD患者數(shù)量預(yù)計(jì)將達(dá)到2.88億例。

早在2013年，國(guó)際Beckmann AMD分類研究小組根據(jù)臨床表現(xiàn)，將AMD分為無(wú)明顯年齡性改變、正常年齡性改變、早期AMD、中期AMD和進(jìn)展期AMD。年齡相關(guān)性眼病研究（Age-related Eye Disease Study，AREDS）小組的AMD分期標(biāo)準(zhǔn)與Beckmann分期類似。進(jìn)展期AMD又分為地圖樣萎縮（geographic atrophy，GA）和新生血管性AMD，新生血管性AMD也稱為滲出性或濕性AMD，占AMD的10%~20%。

我國(guó)AMD患病率從45~49歲人群的2.44%逐漸提升至85~89歲人群的18.98%。早期AMD的患病率為1.79%~10.05%，進(jìn)展期AMD的患病率為0.38%~3.88%。在進(jìn)展期AMD患者中，地圖樣萎縮GA的患病率為0.15%（45~49歲人群）~1.09%（85~89歲人群），新生血管性AMD的患病率為0.24%~2.79%。

2020年，全球50歲及以上人群因AMD致盲人數(shù)約為180萬(wàn)，導(dǎo)致中度及重度視力損傷的人數(shù)約為620萬(wàn)。在我國(guó)，AMD也是引起視力損傷的主要原因之一。一項(xiàng)針對(duì)1990至2019年我國(guó)視力障礙和失明人群的研究結(jié)果顯示，由AMD導(dǎo)致的中至重度視力損傷以及致盲的人數(shù)分別為228萬(wàn)及32萬(wàn)。

04

小核酸適配體，能否開(kāi)辟其他適應(yīng)癥領(lǐng)域？

適配體具備較強(qiáng)的藥物開(kāi)發(fā)潛力，這是毋庸置疑的。但，適配體藥物畢竟從屬于小核酸藥物領(lǐng)域，而小核酸藥物的一個(gè)特點(diǎn)同樣為適應(yīng)癥的擴(kuò)展受限，故適應(yīng)癥是否能進(jìn)一步擴(kuò)展以打開(kāi)適配體的應(yīng)用領(lǐng)域，亟待確認(rèn)。

實(shí)際上，目前進(jìn)入臨床階段的適配體藥物，除上述的黃斑變性適應(yīng)癥外，已經(jīng)拓展到腫瘤、心血管、代謝、自免、抗病毒、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)已有VEGF、PDGF、vWF、TFP1、C5、Factor IX、TLR-4等。以下將舉例進(jìn)行描述。

腫瘤

AS1411，是首進(jìn)入癌癥臨床試驗(yàn)的適配體，其核酸序列富含鳥(niǎo)嘌呤，易形成四聯(lián)體，這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)不僅可以抵抗核酸酶的降解，還可以通過(guò)特異性靶向核仁蛋白來(lái)抑制癌細(xì)胞的增殖。一項(xiàng)針對(duì)晚期癌癥患者的I期臨床試驗(yàn)，治療6個(gè)月后，除腎細(xì)胞癌患者外，AS1411耐受性良好，無(wú)不良反應(yīng)。但在II期臨床試驗(yàn)中，僅觀察到少量療效，臨床試驗(yàn)暫停，進(jìn)一步的研究?jī)?yōu)化仍在進(jìn)行中。

NOXA12，可結(jié)合并中和CXC趨化因子配體（CXCL12），干擾骨髓基質(zhì)細(xì)胞建立的CXCL12梯度，使CLL細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感。該適配體目前以商品名Olaptesed pegol開(kāi)發(fā)，用于治療多種惡性腫瘤。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的I/II期研究中，28例復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病患者接受了Olaptesed pegol聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療。單藥治療耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性。聯(lián)合治療的總有效率為86%，11%的患者完全緩解，75%的患者部分緩解。

動(dòng)脈粥樣硬化

DTRI-031，是一種劑量依賴性血小板聚集抑制劑適配體，能夠誘導(dǎo)富含血小板血栓閉塞的血管再打開(kāi)。另一方面，核酸的堿基配對(duì)互補(bǔ)性可以為每個(gè)適配體提供自己的解毒劑，為適配體提供了獨(dú)特的實(shí)用優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、單中心、安慰劑對(duì)照的健康志愿者I期研究正在進(jìn)行中，以評(píng)估單次靜脈注射DTRI-031（NCT05005520）的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

自身免疫性心肌病

為了克服自身免疫異常過(guò)程中的免疫吸附問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了一種新的ssDNA適配體BC007，有可能改變由致病性功能性自身抗體引起的許多不治之癥的治療。正在進(jìn)行的兩組隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽IIa期臨床試驗(yàn)中，單次劑量后，在長(zhǎng)期中和自身抗體方面顯示出積極的結(jié)果。此外，心功能（以射血分?jǐn)?shù)測(cè)量）也有改善。

抗凝

目前，有多種凝血適配體正處于不同的臨床試驗(yàn)階段。REG1是一種基于適配體的IXa因子抑制劑，正在開(kāi)發(fā)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征，其由RNA適配體pegnivacogin（RB006，尾部附著一個(gè)40 kDa的聚乙二醇載體）和解毒劑anivamersen（RB007）組成。REG1抗凝的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療期間毒性較低，但II期臨床試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，試驗(yàn)提前終止，目前仍在優(yōu)化中。

ARC1779是首靶向血管性血友病因子（vWF）A1結(jié)構(gòu)域的DNA適配體，適應(yīng)癥主要指向血栓性血小板減少性紫癜、血管性血友病、腦血管栓塞和血栓性微血管病變。經(jīng)多層次優(yōu)化，開(kāi)發(fā)了品種PEG化的BT-200，初步證實(shí)低劑量BT-200可用于糾正遺傳性出血性疾病患者的vWF和/或FVIII缺乏。

炎癥和糖尿病

NOX-E36，是一個(gè)40個(gè)核苷酸長(zhǎng)的L-RNA，連接到40 kDa的PEG。該適配體的藥代動(dòng)力學(xué)半衰期略長(zhǎng)，為50小時(shí)，適應(yīng)癥指向II型糖尿病、腎病和狼瘡性腎炎。另一種適配體NOX-H94（Lexaptepid Pegol），能直接抑制hepcidin，增加鐵循環(huán)，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，糾正貧血和炎癥，I期臨床試驗(yàn)表明健康受試者在接受NOX-H94治療后，血清鐵濃度和轉(zhuǎn)鐵蛋白呈劑量依賴性升高。靜脈滴注1.2 mg/kg NOX-H94后8h，鐵含量升高約67%。