大腦'糖盾'的變化或是理解衰老影響的關(guān)鍵
文章來源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-03-05瀏覽次數(shù)：12 關(guān)于大腦前線細(xì)胞表面“糖盔甲”（糖萼）的新發(fā)現(xiàn)可能揭示認(rèn)知能力下降與阿爾茨海默病等疾病的發(fā)病機(jī)制，并為治療開辟全新路徑。
大腦衰老拼圖中關(guān)鍵的碎片，其實(shí)一直藏在我們的眼皮底下？當(dāng)神經(jīng)科學(xué)長期聚焦于蛋白質(zhì)與 DNA 時(shí)，斯坦福大學(xué)（Stanford University）研究團(tuán)隊(duì)卻將目光轉(zhuǎn)向糖類，特別是那些如鎖子甲般覆蓋所有細(xì)胞的復(fù)雜糖鏈。
斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，大腦前線細(xì)胞表面這層"糖盔甲"的變化，可能是理解認(rèn)知能力下降與阿爾茨海默病等疾病的關(guān)鍵。
"這如同登陸新行星，"諾貝爾獎(jiǎng)得主、化學(xué)系教授兼薩拉凡化學(xué)-人類健康研究中心（Sarafan ChEM-H）貝克家族主任 Carolyn Bertozzi 教授表示。她在細(xì)胞表面糖鏈及其生物學(xué)功能方面的研究為這項(xiàng)跨學(xué)科工作奠定了基礎(chǔ)。"我們首走出艙外，試圖理解這個(gè)全新世界。"
該發(fā)現(xiàn)的核心人物是斯坦福大學(xué)生物交叉學(xué)科研究生研究員 Sophia Shi。她的博士研究架起了 Bertozzi 實(shí)驗(yàn)室與神經(jīng)科學(xué)家 Tony Wyss-Coray 實(shí)驗(yàn)室的橋梁。Wyss-Coray 現(xiàn)任神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)教授，Wu Tsai 神經(jīng)科學(xué)研究所 Phil and Penny Knight 腦韌性計(jì)劃主任。
在對衰老小鼠的研究中，Shi 發(fā)現(xiàn)構(gòu)成血腦屏障的細(xì)胞表面糖衣——即糖萼（Glycocalyx）——存在的年齡相關(guān)變化。這道屏障通過濾除有害物質(zhì)同時(shí)允許必需營養(yǎng)物進(jìn)入來保護(hù)大腦。
"糖萼如同森林，" Shi 解釋道，"在年輕健康的大腦中，這片森林郁郁蔥蔥、生機(jī)盎然。但在衰老大腦中，它變得稀疏、斑駁、退化。"
研究發(fā)現(xiàn)，糖萼的年齡相關(guān)變化會削弱血腦屏障。隨著屏障隨年齡增長出現(xiàn)滲漏，有害分子可能滲透入腦，進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng)、認(rèn)知能力下降及神經(jīng)退行性疾病。
"這項(xiàng)工作為探索衰老大腦如何喪失韌性奠定了新領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)，" D.H. Chen 神經(jīng)病學(xué)講席教授（二級） Wyss-Coray 表示。
該研究在線發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上，由 Bertozzi 與 Wyss-Coray 共同指導(dǎo)，Shi 為第一作者。
研究于2025年2月26日發(fā)表在《Nature》（新影響因子：50.5）雜志上
血腦屏障的衰退與韌性
盡管 Wyss-Coray 實(shí)驗(yàn)室長期研究衰老如何影響血腦屏障，但 Shi 的項(xiàng)目首揭示了年齡對其糖質(zhì)盔甲——糖萼（Glycocalyx）的作用。
研究結(jié)果令人震驚：老年小鼠中，糖萼關(guān)鍵組分——刷狀糖蛋白黏蛋白（Mucins）減少。這種糖萼變薄現(xiàn)象與血腦屏障通透性增加及神經(jīng)炎癥加劇相關(guān)。
腦內(nèi)皮糖萼在衰老過程中呈現(xiàn)功能失調(diào)
當(dāng)團(tuán)隊(duì)向老年小鼠補(bǔ)充關(guān)鍵黏蛋白以重建"年輕態(tài)"糖萼時(shí)，血腦屏障完整性改善，神經(jīng)炎癥減輕，認(rèn)知功能獲得可測量的提升。
"糖鏈調(diào)控對大腦具有雙重效應(yīng)——衰老時(shí)糖萼丟失帶來負(fù)面影響，而修復(fù)糖萼則產(chǎn)生積極效果，" Shi 指出，"這為治療腦衰老及相關(guān)疾病開辟了全新路徑。"
Bertozzi 強(qiáng)調(diào)該發(fā)現(xiàn)的重要性："生物學(xué)研究的關(guān)鍵在于找準(zhǔn)方向。糖萼的巨幅結(jié)構(gòu)變化一直藏于眼前，只因前人未曾關(guān)注或缺乏研究工具。"
糖萼的主動(dòng)調(diào)控角色
Shi 的研究引發(fā)新思考：傳統(tǒng)認(rèn)為糖萼僅是阻止有害物質(zhì)入胞的被動(dòng)屏障，但其糖鏈可能在大腦衰老中發(fā)揮主動(dòng)調(diào)控作用。
Bertozzi 解釋道："科學(xué)家常通過核酸與蛋白質(zhì)理解生物過程的精密調(diào)控，卻可能忽視了糖分子的作用。糖組（Glycome）為生物系統(tǒng)提供了實(shí)現(xiàn)調(diào)控的復(fù)雜性。"
這一特征在大腦中尤為——許多糖分子呈現(xiàn)獨(dú)特表達(dá)模式。然而迄今為止，它們在腦衰老與疾病中的作用仍屬未知領(lǐng)域。
Sophia Shi 博士，本研究的主要作者，斯坦福大學(xué)生物科學(xué)交叉學(xué)科（Bio-X）研究生研究員，化學(xué)系博士研究生
Shi 兼具化學(xué)與生物學(xué)背景，解決了單一實(shí)驗(yàn)室無法攻克的難題。該研究還整合了斯坦福 ChEM-H 神經(jīng)科學(xué)研究中心的兩大交叉機(jī)構(gòu)：薩拉凡 ChEM-H 與 Wu Tsai 神經(jīng)科學(xué)研究所腦韌性計(jì)劃。
在年輕小鼠中，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表面覆蓋著致密的糖萼層（透射電鏡圖像中顯示為黑色）。而在老年小鼠中，該糖萼層變得稀疏且薄弱。通過重建"年輕態(tài)"糖萼，研究者成功改善了老年小鼠的認(rèn)知功能
大腦糖盾與疾病
關(guān)于糖萼仍存諸多疑問：衰老導(dǎo)致其衰退的驅(qū)動(dòng)力為何？人類是否發(fā)生類似改變？Bertozzi 指出："人腦研究困難重重，但確認(rèn)人類是否存在相同機(jī)制對療法轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。"
本研究還為應(yīng)對阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供了新的機(jī)遇，這也是 Shi 特別感興趣的一個(gè)領(lǐng)域。通過確定糖萼變化背后的分子通路，研究團(tuán)隊(duì)希望發(fā)現(xiàn)能夠減緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。
Shi 即將在哈佛大學(xué)的羅蘭研究所（Rowland Institute at Harvard）建立自己的實(shí)驗(yàn)室，她計(jì)劃擴(kuò)展這項(xiàng)研究，以更深入地了解聚糖在神經(jīng)退行性疾病中的作用，并探索其在新療法開發(fā)中的潛力。
腦內(nèi)皮糖萼層的異質(zhì)性
除了衰老和神經(jīng)退行性疾病，這些發(fā)現(xiàn)對于藥物有效送達(dá)大腦也具有重要意義。血腦屏障極難穿透，這使得許多神經(jīng)性疾病的治療頗具挑戰(zhàn)性。通過了解糖萼的作用，科學(xué)家可能會發(fā)現(xiàn)將藥物送入大腦的更佳方法，為多發(fā)性硬化癥到腦癌等一系列疾病的治療帶來希望。
目前，這項(xiàng)工作標(biāo)志著踏入一個(gè)新領(lǐng)域的第一步。正如 Shi 所言：“我很興奮能夠揭開大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病中糖萼的秘密，并發(fā)現(xiàn)我們?nèi)绾卫闷錆摿砀纳拼竽X健康。”
