PDX模型在腫瘤精治療中的應(yīng)用和未來(lái)
文章來(lái)源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-02-06瀏覽次數(shù)：16 患者來(lái)源的異種移植物（PDX）是通過(guò)將患者腫瘤樣本植入免疫缺陷宿主（通常是小鼠）中產(chǎn)生的，并在很大程度上保留了患者的基因組和表型腫瘤特征。PDX模型可以在更個(gè)體的層面上推進(jìn)傳統(tǒng)的精腫瘤學(xué)：首先，PDX的臨床前研究可用于更好地確定哪些腫瘤對(duì)特定藥物有反應(yīng)；其次，PDX可用于其他檢測(cè)，并且與其他方法、模型和工具協(xié)同使用，可以預(yù)測(cè)個(gè)體患者的預(yù)后或治療反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明，PDX在小鼠體內(nèi)的成功植入本身就是預(yù)后因素，因?yàn)樗c患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。一旦患者的腫瘤作為PDX植入，就可以測(cè)試藥物的療效，與患者的反應(yīng)高度一致。PDX模型隨著時(shí)間的推移而不斷發(fā)展，并已擴(kuò)展到小鼠宿主之外，替代宿主包括斑馬魚(yú)、豬、大鼠和雞蛋絨毛尿囊膜（CAM），每種宿主都有不同的優(yōu)缺點(diǎn)。 PDX模型在精腫瘤學(xué)中扮演著極其重要的角色。它可以模擬人類腫瘤生物學(xué)特征，為個(gè)體化治療策略的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)；它可以用于評(píng)估不同藥物或治療策略對(duì)特定腫瘤的療效，有助于篩選出對(duì)特定分子靶點(diǎn)有效的藥物；此外，利用PDX模型可以研究腫瘤對(duì)藥物的耐藥機(jī)制，預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)，研究藥物的治療窗口?？傊?，異種移植物模型為精腫瘤學(xué)提供了一個(gè)強(qiáng)有力的研究工具，有助于深化對(duì)腫瘤生物學(xué)機(jī)制的理解，并推動(dòng)個(gè)性化治療策略的發(fā)展，從而改善患者的治療結(jié)果。 PDX模型在精腫瘤學(xué)中的應(yīng)用 精腫瘤學(xué)的一個(gè)基本方面是利用腫瘤的遺傳異?；蚱渌觞c(diǎn)來(lái)選擇有效的治療方法。PDX和PDX衍生的模型在非個(gè)體化的基礎(chǔ)上代表人類腫瘤，為將這項(xiàng)研究帶入精確腫瘤學(xué)領(lǐng)域、藥物驗(yàn)證和識(shí)別反應(yīng)生物標(biāo)志物提供了關(guān)鍵資源。 用于靶向治療識(shí)別的PDX模型 PDX模型的一個(gè)常見(jiàn)用途是測(cè)試新的治療策略，以解決不同癌癥類型中存在的特定遺傳變異。一個(gè)值得注意的例子是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和MAPK信號(hào)通路的研究，這些通路在癌癥中經(jīng)常失調(diào)，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了許多靶向療法。例如，在具有影響mTOR、RAS或EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的突變的食管胃PDX模型中，用相應(yīng)的靶向療法治療可以減緩腫瘤生長(zhǎng)。PDX模型也用于測(cè)試新型抑制劑。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤PDX模型中，對(duì)新的EGFR抑制劑WSD-0922進(jìn)行了評(píng)估，并證明了其有效的抗腫瘤作用。 利用PDX模型識(shí)別其他靶向療法的例子很多。在癌癥中，使用PDX模型表明，分別用idasanutlin, dasatinib和futibatinib靶向異常p53表達(dá)、Src家族激酶或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR），可以有效地縮小或穩(wěn)定腫瘤。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤PDX模型中，MDM2抑制劑SAR405838顯示出抗腫瘤活性。 使用PDX優(yōu)化治療組合 靶向單一致癌蛋白或途徑很少誘導(dǎo)并維持完全響應(yīng)。聯(lián)合策略非常重要，有必要在臨床前對(duì)療效和耐受性進(jìn)行調(diào)查。此外，新的靶向療法通常與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療方案相結(jié)合進(jìn)行測(cè)試，這樣在測(cè)試實(shí)驗(yàn)藥物時(shí)，批準(zhǔn)的療法就不會(huì)被患者拒絕。使用PDX模型的有效治療方案的臨床前證據(jù)可以為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息，甚至進(jìn)入批準(zhǔn)的快速通道，如針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的EGFR靶向藥物HLX42。 PDX中用于開(kāi)發(fā)或優(yōu)化治療組合的策略包括將新的靶向療法與批準(zhǔn)的化療相結(jié)合；同時(shí)使用多種試驗(yàn)療法；將FDA批準(zhǔn)用于不同適應(yīng)癥的藥物組合在一起；甚至發(fā)現(xiàn)對(duì)現(xiàn)有化療組合反應(yīng)的生物標(biāo)志物。例如，在三陰性乳腺癌PDX模型中，發(fā)現(xiàn)抑制抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL的navitoclax與EGFR抑制劑ABT-414或ABVV-321的組合比單獨(dú)使用每種抑制劑引發(fā)更好的反應(yīng)。EGFR、BCL-2和BCL-xL的共表達(dá)被建議作為這種治療策略的生物標(biāo)志物。此外，多項(xiàng)研究已經(jīng)使用結(jié)直腸癌（CRC）PDX模型來(lái)評(píng)估在化療中添加MAPK途徑抑制劑和小分子抑制劑以靶向KRAS、NRAS和BRAF的頻繁突變的益處。策略包括將MAPK抑制劑LSN3074753與EGFR抑制劑cextuximab組合，將MAPK抑制劑encorafenib與西妥昔單抗組合，以及共同給予MAPK抑制劑trametinib和CDK4和CDK6抑制劑palbocicilib。與單獨(dú)抑制MAPK的治療相比，這三種聯(lián)合治療策略中的每一種都顯示出改善的腫瘤反應(yīng)。 針對(duì)耐藥性 制定克服新發(fā)或獲得性耐藥性的策略對(duì)于延長(zhǎng)患者生存期具有重要意義。PDX特別適合研究這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樗鼈儼R床上會(huì)遇到的畸變，并且它們是與當(dāng)前的治療方案同時(shí)開(kāi)發(fā)的，它們通常來(lái)源于對(duì)某些療法產(chǎn)生耐藥性后獲得的患者樣本。了解PDX中的耐藥機(jī)制可以確定治療策略，這些策略可以在表現(xiàn)出類似生物學(xué)的更廣泛的患者群體中有效。例如，通過(guò)使用西妥昔單抗阻斷EGFR后的PDX建模研究CRC，發(fā)現(xiàn)HER2和HER3上調(diào)介導(dǎo)了治療后的腫瘤細(xì)胞存活。與單獨(dú)抑制EGFR相比，用破壞HER受體信號(hào)傳導(dǎo)的泛HER抗體靶向這些HER家族成員，與西妥昔單抗聯(lián)合使用，可以減小腫瘤大小并提高PDX小鼠的總體生存率。 PDX模型也可用于識(shí)別靶向治療耐藥性的潛在機(jī)制。這些研究的結(jié)果可以為規(guī)避這些耐藥機(jī)制和腫瘤的替代治療策略提供見(jiàn)解。例如，PDX模型用于dabrafenib和trametinib抑制MAPK后BRAF突變黑色素瘤細(xì)胞耐藥，揭示了耐藥細(xì)胞的特征是神經(jīng)嵴干細(xì)胞樣轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。通過(guò)抑制MAPK信號(hào)傳導(dǎo)聯(lián)合PF562271靶向粘著斑激酶（FAK）或HX531靶向核維甲酸受體RXRG，能夠延緩體內(nèi)耐藥性的發(fā)展并縮小PDX腫瘤的大小。此外，PDX模型也被用于識(shí)別耐藥性的生物標(biāo)志物。 PDX模型中的基因篩查 PDX可用于機(jī)理研究的基因篩查。PDX衍生的細(xì)胞系已被創(chuàng)建為“異種細(xì)胞系”，可以與PDX一起用于機(jī)理分析。在HER2+CRC中，用突變BRAF、KRAS或PIK3CA單獨(dú)轉(zhuǎn)導(dǎo)這些異種細(xì)胞系，可以深入了解這些突變對(duì)臨床上用于HER2+CRC患者的拉帕替尼和曲妥珠單抗的常見(jiàn)治療組合的耐藥性。 PDX和PDX衍生的藥物篩選模型 精腫瘤學(xué)的一個(gè)重要方法是使用PDX或PDX衍生模型，如PDXO或異種細(xì)胞系，來(lái)鑒定對(duì)具有特定特征的腫瘤有效的新療法。盡管PDX模型通常不適合高通量篩選，但已經(jīng)開(kāi)發(fā)出創(chuàng)造性的解決方案來(lái)有效地篩選PDX和衍生模型中的藥物。一個(gè)例子是OncoVee MiniPDX平臺(tái)，它可以在一只小鼠中同時(shí)評(píng)估三個(gè)腫瘤。在這個(gè)系統(tǒng)中，PDX衍生或原發(fā)性腫瘤細(xì)胞被裝載到單個(gè)中空纖維膠囊中，然后植入用藥物治療的小鼠體內(nèi)。MiniPDX系統(tǒng)的結(jié)果與常規(guī)PDX模型的結(jié)果非常相似，可以通過(guò)大化每個(gè)單獨(dú)的動(dòng)物模型來(lái)減少時(shí)間和材料成本。其他獨(dú)特的方法包括對(duì)離體PDX衍生的組織外植體進(jìn)行藥物篩選，以及使用可在活體中連續(xù)給PDX模型注射的可植入微型裝置。 另一種強(qiáng)大的篩選技術(shù)是使用原代PDX衍生細(xì)胞、PDXO或PDX衍生的細(xì)胞系進(jìn)行高通量離體治療測(cè)試。盡管未在體內(nèi)環(huán)境中，但這些模型允許更快的實(shí)驗(yàn)周轉(zhuǎn)和擴(kuò)大藥物面板，其結(jié)果可以作為在其匹配的PDX體內(nèi)進(jìn)行更具選擇性的臨床前驗(yàn)證的基礎(chǔ)。為了提高PDX和PDX衍生模型中藥物篩選的可擴(kuò)展性，人們也開(kāi)發(fā)了新的、獨(dú)特的高通量平臺(tái)，可有效篩選數(shù)百種藥物并收集反應(yīng)和耐藥性數(shù)據(jù)。PDX藥物篩選，無(wú)論是在體內(nèi)還是體外進(jìn)行，都受益于將組學(xué)整合到管線中，以識(shí)別藥物反應(yīng)或耐藥性的生物標(biāo)志物，甚至前瞻性地預(yù)測(cè)腫瘤行為。 小鼠宿主之外的PDX模型 并非所有PDX模型都應(yīng)用小鼠宿主。盡管小鼠是一種廣泛使用的模型生物，但PDX實(shí)驗(yàn)所需的免疫缺陷小鼠成本高昂，不利于高通量測(cè)試。斑馬魚(yú)PDX（zPDX）的使用帶來(lái)了更快的周轉(zhuǎn)時(shí)間、更低的成本和更高的活體藥物測(cè)試通量的好處。人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了直接從患者腫瘤和連續(xù)移植中制備zpDX的各種方法，詳細(xì)的表征和功能測(cè)試表明，zPDX在頭對(duì)頭比較中觀察到小鼠PDX模型中的反應(yīng)趨勢(shì)。因此，zPDX可以提高藥物篩選的可行性，因?yàn)樗軌蛴行У卦谠S多動(dòng)物體內(nèi)注射腫瘤細(xì)胞和篩選藥物。 此外，雞胚CAM模型也可以作為PDX的宿主，以實(shí)現(xiàn)快速且經(jīng)濟(jì)高效的高通量篩選。在膀胱癌中，CAM-PDXs已被用于尋找非肌肉浸潤(rùn)性尿路上皮癌癥的新治療策略。盡管使用頻率較低，但大鼠和豬PDX模型也具有特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，例如在壽命較長(zhǎng)的動(dòng)物中長(zhǎng)時(shí)間生長(zhǎng)更大的PDX腫瘤。 PDX模型的局限性和挑戰(zhàn) 建立PDX的挑戰(zhàn) 成功建立精腫瘤學(xué)研究的PDX模型比較復(fù)雜，需要獲得資助機(jī)構(gòu)和審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，以及臨床工作人員和研究團(tuán)隊(duì)之間的整合，以促進(jìn)及時(shí)獲取活的腫瘤樣本。此外，腫瘤學(xué)家和患者及其家人之間的溝通障礙也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。腫瘤學(xué)臨床醫(yī)生經(jīng)常面臨這樣的挑戰(zhàn)，即清楚地解釋什么是精腫瘤學(xué)，平衡潛在的好處、不確定性和局限性，以確保在不過(guò)度承諾結(jié)果的情況下實(shí)現(xiàn)現(xiàn)實(shí)的期望。 生物樣本庫(kù)和PDX模型展現(xiàn)的差異 參與臨床試驗(yàn)和標(biāo)本捐贈(zèng)是推進(jìn)PDX建立和精腫瘤學(xué)相關(guān)研究的關(guān)鍵。美國(guó)的大多數(shù)生物樣本庫(kù)中，歐洲裔患者的腫瘤代表性過(guò)高，少數(shù)種族在精腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)中的代表性不足。這種差異需要得到解決，特別是考慮到研究表明，不同種族患者的腫瘤生物學(xué)差異導(dǎo)致少數(shù)CRC或三陰性乳腺癌患者的臨床結(jié)果更差。 此外，并不是所有的患者腫瘤都隨著PDX的生長(zhǎng)而生長(zhǎng)，一些癌癥的攝取率特別低。例如內(nèi)分泌耐受性ER+乳腺癌，這種腫瘤很難作為PDX生長(zhǎng)，但用雌二醇（E2）補(bǔ)充小鼠可以改善一些ER+乳腺癌癥PDX的生長(zhǎng)。 腫瘤異質(zhì)性和進(jìn)化 由于多種因素，包括腫瘤的位置、獲取活檢的復(fù)雜性和疾病分期，在初步診斷時(shí)從患者身上獲取樣本通常比復(fù)發(fā)或難治性疾病更可行。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但從患者在疾病的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)（包括原發(fā)性、復(fù)發(fā)性和/或難治性疾?。┦占目v向樣本中建立PDX模型，應(yīng)有助于我們更好地理解導(dǎo)致瘤間和瘤內(nèi)異質(zhì)性、腫瘤隨時(shí)間演變和耐藥性的機(jī)制。然而，這種縱向研究始終受到幾個(gè)因素的限制，包括手術(shù)標(biāo)本中可用的組織量、這些組織的處理方式、采集的樣本是否充分代表腫瘤的異質(zhì)性，以及不同腫瘤類型和階段的潛在低移植率的復(fù)合效應(yīng)。 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) 為了大限度地發(fā)揮PDX在精腫瘤學(xué)中的優(yōu)勢(shì)，該領(lǐng)域需要制定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確保結(jié)果的可靠性。開(kāi)發(fā)的用于PDX建立和驗(yàn)證的PDX小信息（PDX-MI）標(biāo)準(zhǔn)就是一個(gè)很好的例子，該標(biāo)準(zhǔn)旨在跨機(jī)構(gòu)共享，以確保可靠和可重復(fù)的數(shù)據(jù)。通過(guò)普遍采用評(píng)估反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，以及在世界各地公開(kāi)PDX模型和數(shù)據(jù)的方法，可以減少識(shí)別新療法所需的時(shí)間，從而為患者帶來(lái)有意義的治療反應(yīng)。 時(shí)間、成本和可擴(kuò)展性 盡管PDX可以說(shuō)是發(fā)現(xiàn)和測(cè)試癌癥新療法的相關(guān)的體內(nèi)臨床前模型，但其高成本、低利用率和高周轉(zhuǎn)時(shí)間給精醫(yī)學(xué)研究帶來(lái)了挑戰(zhàn)。PDX的建立率取決于多種因素，如腫瘤類型、取樣部位、腫瘤組織的質(zhì)量和數(shù)量、癌癥的侵襲性和所用小鼠。由于一些侵襲性癌癥發(fā)展非常迅速，PDX模型可能無(wú)法跟上癌癥的進(jìn)展和臨床治療，并且先前建立的代表癌癥早期階段的PDX可能并不總是對(duì)患者隨后的復(fù)發(fā)或難治性疾病有幫助。 PDX模型缺乏功能性免疫 腫瘤微環(huán)境是腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)的重要因素。盡管動(dòng)物模型中的PDX腫瘤保留了許多腫瘤特征，但PDX模型的一個(gè)關(guān)鍵警告是，標(biāo)準(zhǔn)PDX模型中沒(méi)有人類腫瘤微環(huán)境成分，包括細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞，尤其是免疫細(xì)胞。這種限制排除了使用這些人類腫瘤模型來(lái)測(cè)試免疫療法的各個(gè)方面。為了解決這個(gè)問(wèn)題，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了人源化PDX模型。 展望未來(lái)：PDX模型和人工智能 除了通過(guò)解決上述局限性所做的改進(jìn)外，計(jì)算分析和人工智能的創(chuàng)新將真正改變PDX在精腫瘤學(xué)中的未來(lái)。人工智能包括通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行的機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)，它們可以共同處理龐大的數(shù)據(jù)集，并以超出人類能力的速度和深度發(fā)現(xiàn)復(fù)雜的模式。精腫瘤學(xué)、PDX模型和人工智能的交叉代表了改善癌癥治療的未開(kāi)發(fā)潛力。 深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)具有表征復(fù)雜疾病的能力，將以患者為中心的數(shù)據(jù)、臨床反應(yīng)、分子特征和治療的PDX建模納入考慮，以構(gòu)建穩(wěn)健的預(yù)測(cè)計(jì)算模型?；谌斯ぶ悄艿乃惴梢岳眠@些多模態(tài)數(shù)據(jù)，加快新診斷和治療方法的開(kāi)發(fā)，這些方法可以在PDX模型中進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試。人工智能可以通過(guò)全面分析腫瘤的遺傳、表觀遺傳或轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)組學(xué)和/或基質(zhì)和免疫相關(guān)特征，并將這些數(shù)據(jù)與藥物療效聯(lián)系起來(lái)，從而加速藥物發(fā)現(xiàn)。 由于機(jī)器學(xué)習(xí)算法在更大、更多樣化的數(shù)據(jù)集上效果佳，因此通過(guò)大量PDX和藥物測(cè)試實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)可用于開(kāi)發(fā)算法，以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)，而無(wú)需對(duì)單個(gè)患者的腫瘤模型進(jìn)行測(cè)試。這在2021年FDA的決定中尤為及時(shí)，該決定不再要求在臨床試驗(yàn)前在動(dòng)物模型中顯示治療效果。事實(shí)上，人工智能已經(jīng)被用于開(kāi)發(fā)適用于乳腺癌患者的預(yù)后測(cè)試，縮短放射科醫(yī)生對(duì)肺癌結(jié)果的解釋時(shí)間，以及為肺癌患者選擇理想藥物。人工智能還可以用于從患者腫瘤和PDX中發(fā)現(xiàn)基于網(wǎng)絡(luò)的生物標(biāo)志物，以監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。 盡管前景光明，但人工智能應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。必須重點(diǎn)考慮跨機(jī)構(gòu)和世界各地的數(shù)據(jù)收集和標(biāo)準(zhǔn)化。模型和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)于確保收集高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集至關(guān)重要。算法需要在數(shù)據(jù)集和模型系統(tǒng)之間共享和嚴(yán)格測(cè)試，以佳地推進(jìn)數(shù)據(jù)分析、綜合預(yù)測(cè)建模、藥物發(fā)現(xiàn)和個(gè)性化治療策略。這將推動(dòng)醫(yī)療模式轉(zhuǎn)變，創(chuàng)造一個(gè)以患者為中心的護(hù)理新時(shí)代，同時(shí)改善臨床結(jié)果。 小結(jié) 通過(guò)利用包括遺傳改變、表觀遺傳狀態(tài)和免疫狀態(tài)在內(nèi)的個(gè)體腫瘤數(shù)據(jù)構(gòu)建PDX模型來(lái)預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)優(yōu)化精腫瘤學(xué)，為改善癌癥治療帶來(lái)了巨大的希望。盡管存在挑戰(zhàn)，但專注于PDX模型可以產(chǎn)生高度相關(guān)和全面的臨床前模型，嚴(yán)格測(cè)試新的靶點(diǎn)和療法。這將有助于更明智的臨床試驗(yàn)和更個(gè)性化的治療，改善患者的預(yù)后。通過(guò)促進(jìn)跨學(xué)科合作、采用嚴(yán)格的模型驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和基于人工智能的方法，PDX的未來(lái)為癌癥治療的新前沿提供了令人興奮的可能性。
