合成致死癌癥治療策略的研發(fā)進(jìn)展
文章來(lái)源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-02-06瀏覽次數(shù)：32 合成致死性是一種遺傳現(xiàn)象，即單個(gè)基因缺陷與細(xì)胞存活相容，但兩個(gè)基因的同時(shí)缺陷導(dǎo)致細(xì)胞死亡或細(xì)胞適應(yīng)性受損。合成致死性提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)，可以間接靶向以前被認(rèn)為“難以成藥”的蛋白質(zhì)，包括攜帶功能喪失（LOF）突變的關(guān)鍵腫瘤抑制蛋白和由擴(kuò)增或其他基因組改變引起的過(guò)表達(dá)致癌蛋白。這些與環(huán)境相關(guān)的相互作用是癌細(xì)胞固有和特異性的，因此提供了選擇性靶向這些細(xì)胞的機(jī)會(huì)，同時(shí)保留了缺乏相關(guān)基因組背景的非癌細(xì)胞。 目前，PARP抑制劑已經(jīng)在BRCA突變癌癥患者中獲得臨床成功。在此推動(dòng)下，針對(duì)DNA損傷反應(yīng)途徑中多種合成致死相互作用的新型藥物正在臨床開發(fā)中，針對(duì)跨越表觀遺傳、代謝和增殖途徑改變的合成致死相互作用的合理策略也已出現(xiàn)，并進(jìn)入臨床前和早期臨床試驗(yàn)階段。 靶向合成致死相互作用 DNA損傷反應(yīng)（DDR）網(wǎng)絡(luò)可以保持基因組穩(wěn)定性，抑制復(fù)制應(yīng)激，保護(hù)受損的復(fù)制叉，并確保高保真DNA復(fù)制。DDR成分的遺傳性和獲得性細(xì)胞缺陷與基因組不穩(wěn)定性的積累有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展。同時(shí)，具有這些缺陷的細(xì)胞變得依賴于補(bǔ)償DDR途徑生存，從而為合成致命靶向創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。 DNA損傷信號(hào)：靶向ATR、ATM和DNA-PK ATR、ATM和CHK1激酶的抑制劑主要通過(guò)抑制必需的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)來(lái)利用細(xì)胞復(fù)制應(yīng)激，導(dǎo)致過(guò)早進(jìn)入有絲分裂和細(xì)胞死亡。ATR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶（PIKK）家族。當(dāng)DNA發(fā)生損傷時(shí)，ATR被激活，并通過(guò)下游信號(hào)通路參與DNA損傷的檢測(cè)、復(fù)制叉的穩(wěn)定和損傷修復(fù)；激酶ATM通過(guò)調(diào)節(jié)DDR內(nèi)下游激酶的活性和控制細(xì)胞周期檢查點(diǎn)進(jìn)程，在DNA雙鏈斷裂（DSB）的修復(fù)中起著關(guān)鍵作用；DNA-PK是另一種磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶（PIKK），在DNA損傷部位充當(dāng)鄰近修復(fù)蛋白的蛋白質(zhì)支架，在非同源末端連接（NHEJ）中起著關(guān)鍵作用。許多腫瘤細(xì)胞由于DNA修復(fù)通路的缺陷，高度依賴這些激酶途徑來(lái)維持其生存和增殖。因此，ATR、ATM和DNA-PK抑制劑與這些缺陷相結(jié)合，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生合成致死。 多種ATR抑制劑已處于臨床開發(fā)中，包括berzosertib、ceralasterib、elimusertib、camonsertib、tuvusertib、ART0380、ATRN-119、ATG-018和IMP9064等；正在臨床試驗(yàn)中測(cè)試的ATM抑制劑包括AZD1390和雙重ATM和DNA-PK抑制劑XRD-0394和M4076，臨床開發(fā)中的DNA-PK抑制劑包括AZD7648和peposertib。 DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂：WEE1、PKMYT1、CDC7和PLK4 Wee樣激酶1（WEE1）通過(guò)催化CDK1和CDK2在Tyr15位置的抑制性磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期通過(guò)G2/M和S檢查點(diǎn)的進(jìn)程。WEE1的抑制在G1/S失調(diào)的情況下是合成致死的，例如由CCNE1擴(kuò)增或TP53突變引起的G1/S失調(diào)。正在臨床試驗(yàn)中測(cè)試的WEE1抑制劑包括adavosertib、azenosertib、Debio 0123、IMP7068、SY-4835、SC0191和ATRN-W1051。 蛋白激酶，膜相關(guān)酪氨酸-蘇氨酸1（PKMYT1）是一種細(xì)胞膜相關(guān)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，也調(diào)節(jié)CDK1和G2/M檢查點(diǎn)。功能基因組篩選的數(shù)據(jù)表明，PKMYT1失活與CCNE1擴(kuò)增具有合成致死性。此外，除了CCNE1擴(kuò)增，編碼E3泛素連接酶FBXW7基因中的LOF突變和編碼PP2A磷酸酶亞基PPP2R1A的基因也可通過(guò)PKMYT1抑制靶向。 細(xì)胞分裂周期7（CDC7）激酶在觸發(fā)復(fù)制起點(diǎn)激活中起著重要作用。攜帶功能獲得TP53突變的細(xì)胞依賴于CDC7依賴性DNA復(fù)制，這是由于與致癌轉(zhuǎn)錄因子MYB合作促進(jìn)癌癥細(xì)胞中的CDC7激活。在攜帶TP53突變的癌癥細(xì)胞中，CDC7的藥理學(xué)抑制誘導(dǎo)選擇性衰老，而mTOR信號(hào)與CDC7聯(lián)合抑制在促進(jìn)凋亡細(xì)胞死亡方面非常有效。然而，盡管具有明顯的臨床前活性，但幾種CDC7抑制劑（BMS-863233、TAK-931、NMS-1116354和LY3143921）在早期試驗(yàn)中未能顯示出足夠的療效。 Polo 樣激酶4（PLK4）是一種調(diào)節(jié)中心粒生物發(fā)生的激酶，中心粒是有絲分裂紡錘體組裝和染色體分離所需的中心體的重要組成部分。中心粒周圍的蛋白質(zhì)是另一個(gè)關(guān)鍵的中心體成分，受E3泛素連接酶TRIM37的負(fù)調(diào)控。TRIM37的擴(kuò)增（通常在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和乳腺癌中觀察到）導(dǎo)致中心體物質(zhì)耗竭，從而增加了對(duì)中心粒進(jìn)行有絲分裂紡錘體組裝的依賴，并使PLK4抑制在這種情況下成為一種有吸引力的治療策略。目前，兩種PLK4抑制劑CFI-400945和RP-1664正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。 DNA修復(fù)：WRN、POLQ和USP1 POLQ和泛素特異性蛋白酶1（USP1）是攜帶BRCA1/2缺陷的癌癥中臨床相關(guān)的合成致死靶點(diǎn)。POLQ是一種廣泛保守的DNA聚合酶，也是DSB修復(fù)過(guò)程中易出錯(cuò)的MMEJ途徑的核心介體。來(lái)自幾項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，POLQ抑制和BRCA1/2缺乏之間存在合成致死關(guān)系，這歸因于癌癥HRR缺陷（HRD）細(xì)胞對(duì)MMEJDNA修復(fù)的高度依賴性。測(cè)試各種POLQ抑制劑的早期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括ART4215、novobiocin、ART6043和GSK4524101，作為單一療法或與各種PARP抑制劑聯(lián)合使用。 USP1是一種去泛素酶，調(diào)節(jié)關(guān)鍵的范可尼貧血復(fù)合物和跨損傷合成底物，同時(shí)抑制NHEJ。在BRCA1缺陷細(xì)胞中，USP1在復(fù)制叉處特別活躍，其與叉DNA結(jié)合并被其激活，同時(shí)介導(dǎo)叉保護(hù)；抑制USP1會(huì)導(dǎo)致復(fù)制叉失穩(wěn)、叉保護(hù)失敗和細(xì)胞死亡。KSQ-4279是一種USP1抑制劑，目前正在I期試驗(yàn)中作為單一療法或與PARP抑制劑或鉑類化療聯(lián)合使用進(jìn)行測(cè)試。 Werner綜合征ATP-依賴性解旋酶（WRN）功能的喪失與癌細(xì)胞中的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性-高（MSI-H）表型具有合成致死關(guān)系。WRN敲除已被證明會(huì)在MSI-H細(xì)胞中誘導(dǎo)廣泛的DSBs、細(xì)胞周期失調(diào)、基因組不穩(wěn)定和凋亡，但在體外微衛(wèi)星穩(wěn)定細(xì)胞中不會(huì)誘導(dǎo)。WRN抑制劑HRO761和RO7589831均已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。 靶向合成致死代謝依賴性 代謝重編程是癌癥的標(biāo)志，腫瘤代謝的遺傳或表觀遺傳改變，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)自由基積累和維持腫瘤進(jìn)展所需的生物合成和能量需求增加所必需的。甲硫基腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失與PRMT5-MAT2A-RIOK1軸成分耗竭之間具有合成致死關(guān)系。MTAP的損失導(dǎo)致5′-甲硫腺苷（MTA）的積累，MTA本身通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)PRMT5S-腺苷甲硫氨酸（SAM）結(jié)合袋，成為PRMT5的強(qiáng)效和選擇性內(nèi)源性抑制劑。因此，缺乏MTAP功能的細(xì)胞PRMT5甲基化水平降低，對(duì)進(jìn)一步的PRMT5耗竭敏感，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。目前正在臨床試驗(yàn)中測(cè)試幾種MTA協(xié)同PRMT5抑制劑，如AMG193、MRTX1719和TNG908，以及MAT2A抑制劑IDE397。 涉及代謝途徑的合成致死相互作用還包括氨基酸和核酸代謝途徑中的合成劑量致死性關(guān)系。例如，F(xiàn)LT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（FLT3-ITDs）是驅(qū)動(dòng)因素，通過(guò)激活參與從頭絲氨酸生物合成基因的轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)控，賦予絲氨酸生物合成獨(dú)特的代謝依賴性。在這種情況下，抑制絲氨酸生物合成中第一個(gè)也是的限速酶磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH），使用PHGDH抑制劑WQ-2101在FLT3野生型細(xì)胞中亞致死的劑量，會(huì)導(dǎo)致凋亡誘導(dǎo)。與FLT3野生型細(xì)胞系相比，對(duì)攜帶FLT3-ITD突變的細(xì)胞系具有的抗增殖作用。 靶向表觀遺傳調(diào)控的合成致死策略 染色質(zhì)調(diào)節(jié)過(guò)程的動(dòng)態(tài)控制對(duì)細(xì)胞功能至關(guān)重要。在多達(dá)50%的癌癥中檢測(cè)到與讀取、添加或刪除表觀遺傳修飾以及影響染色質(zhì)調(diào)節(jié)和組織有關(guān)的基因突變。SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物（CRC）是四個(gè)ATP依賴性CRC家族之一，能夠通過(guò)驅(qū)逐、動(dòng)員或沉積核小體來(lái)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)。編碼SWI/SNF成分的基因突變大多導(dǎo)致功能喪失，在所有人類癌癥中發(fā)生率高達(dá)20%。功能基因組篩查已證明SWI/SNF同源對(duì)SMARCA4-SMARCA2、ARID1A-ARID1B、SMARCA4-AMARCB1、SMARCA4-ARID2、SMARCA-4-ACTB和SMARCC1-SMARCC2之間存在合成致死相互作用。 作為表觀遺傳合成劑量致死性的另一個(gè)例子，研究發(fā)現(xiàn)SWI/SNF-BRG1-SMARCA4復(fù)合物在彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者中與H3K27M突變的表觀遺傳依賴性。SMARCA4與SOX10在H3K27M突變膠質(zhì)瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)元件上共定位，以調(diào)節(jié)參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的基因表達(dá)。H3K27M的功能缺失導(dǎo)致SMARCA4染色質(zhì)在SOX10和H3K27乙?；瘶?biāo)記的增強(qiáng)子上的結(jié)合減少。使用靶向蛋白降解劑或小分子抑制劑靶向SMARCA4，在體外和體內(nèi)模型中產(chǎn)生了抗腫瘤活性。 小結(jié) 合成致死作為一種新興的腫瘤治療策略，近年來(lái)備受關(guān)注。它基于兩個(gè)非致死性基因同時(shí)受到抑制或干擾時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。合成致死的發(fā)現(xiàn)為癌癥治療提供了新的思路，推動(dòng)了相關(guān)藥物的開發(fā)。在合成致死策略中，PARP抑制劑是成功的案例之一，PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP的活性，導(dǎo)致DNA損傷無(wú)法修復(fù)，從而引起腫瘤細(xì)胞死亡。目前，PARP抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的乳腺癌和卵巢癌。 除了PARP抑制劑，研究人員還在積極探索其他合成致死靶點(diǎn)，如ATR、PRMT5等。這些靶點(diǎn)的抑制劑在克服腫瘤耐藥性、提高治療效果方面顯示出良好的潛力。與此同時(shí)，人們也正試圖通過(guò)聯(lián)合用藥策略，如將PARP抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用，以提高治療效果?？傊?，合成致死作為一種具有前景的腫瘤治療策略，為癌癥患者帶來(lái)了新的希望。隨著科研技術(shù)的不斷發(fā)展，相信未來(lái)會(huì)有更多基于合成致死原理的新型抗腫瘤藥物問(wèn)世，為癌癥治療帶來(lái)革命性的變革。 
