GDF15：肥胖與惡病質治療的新希望

GDF-15/IL-6雙抗GFS202A注射液的新藥臨床申請（IND）已經獲得NMPA受理，適應癥為惡病質。

GDF15是轉化生長因子β（TGF-β）超家族的成員之一，與許多疾病有關，包括癌癥、炎癥和心血管疾病。以GDF15為靶向治療癌癥惡病質及肥胖已被證實是一種很有前景的方法。 靶點簡介 生長分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）也被稱為巨噬細胞抑制細胞因子（MIC-1）。 GDF15作為一種以25 kDa二聚體形式循環(huán)的分泌蛋白，由兩個含112個氨基酸的多肽鏈組成，這些鏈通過二硫鍵連接，從而形成穩(wěn)定的結構。

GDF15的生物學功能多樣，近年來的研究表明它在炎癥反應、細胞應激和代謝調節(jié)中起著重要作用。作為一種應激反應因子，GDF15的表達通常在細胞受到損傷或應激時上升，進而調節(jié)細胞的生長和分化。

GDF15與GFRAL GFRAL（膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子家族α樣受體）被認為是GDF15的受體，具有重要的生物學意義。

當GDF15與GFRAL結合后，形成的復合物隨后與輔助受體RET結合，從而激活一系列細胞內信號通路，進一步影響細胞的功能和命運。能夠觀察到GDNF家族典型的細胞信號，并與RET、AKT、ERK和PLC-γ1的磷酸化相關。 這一機制的揭示，為深入理解GDF15在生理及病理狀態(tài)下的作用提供了新的視角。 GDF15-GFRAL復合物及RET結構圖 GDF15的生物學功能與表達 在正常情況下，GDF-15 在大多數器官中低表達，肝、腎、心和肺等器官損傷時表達上調。

細胞應激以及二甲雙胍會導致GDF15的表達升高，引發(fā)各種癌癥、厭食、體重減輕和新陳代謝的改變。

作為免疫檢查點，GDF15能抑制DC細胞的成熟，阻礙毒性T淋巴細胞的活化，促進了腫瘤細胞的免疫逃逸。

作為代謝調節(jié)時，GDF15-GFRAL在非酒精性脂肪肝、心血管等疾病中發(fā)揮了重要作用。

GDF-15抑制腫瘤惡病質 癌癥相關惡病質 是指癌癥患者在患病過程中不可控制的體重減輕，其癥狀包括厭食，肌肉量和脂肪組織減少引起的體重減輕。

在臨床中，50%~80%的癌癥患者中會出現(xiàn)稱為惡病質的并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質量以及臨床結局。GDF15的升高與癌癥相關惡病質以及癌癥的生存期縮短高度相關。

GDF15也被認為是抗腫瘤T細胞活性的負調節(jié)因子，與抑制免疫反應有關，并阻止了T細胞被招募到腫瘤微環(huán)境中。同時，腫瘤在其微環(huán)境中表達并釋放大量的GDF-15，這使它能夠避免被循環(huán)免疫細胞識別并產生抗腫瘤免疫反應。因此，抑制GDF15也是克服癌癥標準治療和免疫治療（如檢查點抑制劑）耐藥的重要靶點。

GDF-15 治療肥胖的曙光 GDF15發(fā)揮作用需要后腦極后區(qū)（AP）和孤束核（NTS）中的受體GFRAL。

當GDF15與GFRAL結合時，由于GFRAL胞內區(qū)較短，它必須募集共受體RET才能引起胞內信號傳遞，引起食欲降低和體重減少，并改善胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)。 ，醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)了GDF15在肥胖治療領域的潛力，禮來、諾和諾德和強生三家制藥巨頭同時在Nature Medicine明確指出GFRAL是GDF15的高親和力受體，在減少攝食和降低體重機制中發(fā)揮著核心作用。這是科學家們首確定GDF15調節(jié)體重的核心機制和關鍵受體，為肥胖和Ⅱ型糖尿病的治療提供了的靶點。 文獻研究案例 2023年6月28日，加拿大McMaster大學Dr. Gregory Steinberg課題組的王冬冬博士領導的GDF15研究項目在Nature上發(fā)表成果，系統(tǒng)闡釋了GDF15通過提高肌肉能量消耗發(fā)揮減重作用的機制。

連接GDF15與GFRAL和腎上腺素能受體的生物回路的機制圖，以在熱量限制期間維持肌肉的能量消耗 正是因為有越來越多的科學研究證實GDF15在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌癥等疾病的發(fā)病機制中扮演重要角色，其也逐漸成為各藥企競相開發(fā)的重要靶點。

靶點在研格局 在全球范圍內，GDF-15靶向藥物的開發(fā)還處于較早期階段，藥物類型以單抗為主，進度較快的屬于腫瘤相關疾病的項目，包括Visugromab、ponsegromab以及NGM120。除單抗外，針對GDF-15靶點的其他藥物類型有納米抗體、融合蛋白、重組蛋白和小分子化藥，適應癥多為肥胖。

總的來看，靶向GDF-15的臨床前階段藥物種類豐富，為未來的藥物研發(fā)提供了積極的信號。隨著對GDF-15在疾病中的作用機制的進一步了解，靶向GDF-15的藥物有望成為治療多種疾病的新型治療手段，帶來新的希望和前景。