成人CNS腫瘤病理診斷新進展及靶向、免疫療效預(yù)測性分子標(biāo)志物
文章來源：健康界發(fā)布日期：2025-01-23瀏覽次數(shù)：17 在過去十年間，許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的病理診斷已從單純的組織學(xué)方法轉(zhuǎn)變?yōu)榻M織學(xué)與分子檢測相結(jié)合的方法，從而實現(xiàn)了更為精確的"組織分子診斷"。遺憾的是，這種CNS腫瘤診斷方面的改進轉(zhuǎn)化為更有效治療策略的進程較為滯后。不過，有望通過在CNS腫瘤的病理評估中納入預(yù)測性標(biāo)志物的檢測來改善這一狀況。本綜述探討了成人常見CNS腫瘤病理診斷的一些新進展。本文簡要介紹了成人型彌漫性膠質(zhì)瘤中有臨床意義亞組的識別和這些腫瘤中預(yù)測標(biāo)志物的評估價值，并提供了與免疫治療（尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型）相關(guān)的（潛在）預(yù)測性生物標(biāo)志物的更詳細(xì)信息。此外，還簡要總結(jié)了利用分子標(biāo)志物改進腦膜瘤分級的建議，并概述了轉(zhuǎn)移性CNS腫瘤中令人關(guān)注的（預(yù)測性）標(biāo)志物。在本綜述的部分，以表格形式列舉了一些可能好發(fā)于成人的 "新興CNS腫瘤類型"。希望本綜述能為診斷成人CNS腫瘤的病理醫(yī)生提供有關(guān)"新進展"的有用信息。 研究背景 一個多世紀(jì)以來，CNS腫瘤的病理診斷主要依賴于對組織標(biāo)本的顯微鏡檢查。然而，在過去十年中，由于對CNS腫瘤（表觀）遺傳基礎(chǔ)的認(rèn)識迅速進步，發(fā)生了革命性的轉(zhuǎn)變。事實上，許多CNS腫瘤的診斷方法已從單純的組織學(xué)（包括免疫組織化學(xué)）方法轉(zhuǎn)變?yōu)榻M織學(xué)與分子檢測相結(jié)合的方法，從而產(chǎn)生了"組織分子診斷"。 在世界衛(wèi)生組織（WHO） CNS腫瘤分類第四版修訂版（WHO CNS4R）中，部分腫瘤類型--尤其是膠質(zhì)瘤和胚胎性腫瘤--首通過組織學(xué)與分子特征相結(jié)合的方式來定義。在WHO分類第五版（WHO CNS5）中，更多CNS腫瘤的定義基于此類特征的組合。此外，在WHO CNS5中，分子生物標(biāo)志物被納入作為某些腫瘤類型的獨立分級標(biāo)準(zhǔn)。分子檢測因此成為CNS腫瘤前沿、更客觀且更準(zhǔn)確的病理檢查中的關(guān)鍵組成部分。 鑒于對CNS腫瘤潛在分子機制的闡釋進展迅速，要跟上這些進展與CNS腫瘤診斷的臨床相關(guān)性，變得頗具挑戰(zhàn)性。為解決這一問題，在WHO CNS4R發(fā)布后不久，"中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子與實踐信息非官方WHO指南聯(lián)盟"（cIMPACT - NOW）便成立了。該聯(lián)盟旨在通過在WHO官方分類版本之間提供建議，讓（神經(jīng)）病理學(xué)家及時了解CNS腫瘤病理診斷中與臨床相關(guān)的改進內(nèi)容。 值得注意的是，在過去十年里，全基因組DNA甲基化分析已成為CNS腫瘤診斷中一種特別有價值的工具。這一工具常常能提高診斷準(zhǔn)確性，從而有助于實現(xiàn)佳的患者管理以及挑選適合納入臨床試驗的患者。除了提高診斷精度外，這種方法還能提供拷貝數(shù)圖譜以及MGMT基因的甲基化狀態(tài)信息，使其成為日常診斷常規(guī)實踐中的高效工具。然而，在某些情況下，仍需采用多種檢測方式才能做出明確診斷。此外，為實現(xiàn)佳的組織分子診斷，至關(guān)重要的是，應(yīng)由經(jīng)驗豐富的病理學(xué)家對DNA甲基化分類器進行解讀，并且要結(jié)合臨床、影像學(xué)、組織學(xué)和基因組背景來闡釋檢測結(jié)果。 與CNS腫瘤診斷在臨床上取得的進展形成鮮明對比的是，某些CNS腫瘤，尤其是高別膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，缺乏更有效的治療方法。隨著腫瘤分子分層越來越精確，人們希望個性化精醫(yī)療能夠帶來更具針對性和療效的治療方案。在此背景下，可以識別出三類（分子）標(biāo)志物：診斷標(biāo)志物，有助于對腫瘤進行分類；預(yù)后標(biāo)志物，可告知腫瘤的惡性程度；以及預(yù)測標(biāo)志物，能說明對特定治療方案產(chǎn)生反應(yīng)的可能性。有些標(biāo)志物可歸屬于不止一類；例如，BRAF V600E變異可能兼具診斷、預(yù)后及預(yù)測相關(guān)性。從先驗角度來說，只有當(dāng)給患者實施或不實施某種特定治療，至少部分取決于該預(yù)測性標(biāo)志物的存在與否時，對該預(yù)測性標(biāo)志物的評估才有意義。 本綜述探討了成人常見的CNS腫瘤，即成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和CNS轉(zhuǎn)移瘤病理診斷方面的"新進展"。在簡要介紹了成人型彌漫性膠質(zhì)瘤中有臨床意義的亞組的識別情況，以及評估這些腫瘤中預(yù)測性標(biāo)志物的價值后，文章將更深入地闡述與免疫治療方法（可能）相關(guān)的基于組織的特征，尤其是針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。隨后，將簡要總結(jié)近期發(fā)布的cIMPACT - NOW關(guān)于利用分子標(biāo)志物改進腦膜瘤分級的建議，概述CNS轉(zhuǎn)移瘤中（可能）令人關(guān)注的預(yù)測性標(biāo)志物，并討論一些"新興腫瘤類型"。由于篇幅限制，本文不討論成人CNS腫瘤病理診斷其他（可能）令人關(guān)注的方面。盡管如此，希望本綜述能為負(fù)責(zé)診斷成人CNS腫瘤的執(zhí)業(yè)病理醫(yī)生提供有用且相對易于理解的信息來源。 成人型彌漫性膠質(zhì)瘤 在WHO CNS5分類中，"膠質(zhì)瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和神經(jīng)元腫瘤"類別包括以下六個家族：成人型彌漫性膠質(zhì)瘤；兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤；兒童型彌漫性高別膠質(zhì)瘤；局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤；神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和神經(jīng)元腫瘤；室管膜瘤。在成人神經(jīng)腫瘤學(xué)實踐中，起源于腦實質(zhì)的絕大多數(shù)原發(fā)性腫瘤都與成人型彌漫性膠質(zhì)瘤家族的腫瘤有關(guān)。這個家族中的三種腫瘤類型是：IDH突變型星形細(xì)胞瘤；IDH突變型且1p/19q共缺失型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤；以及IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。根據(jù)定義，一種為CNS WHO 4級，另外兩個CNS WHO分級是根據(jù)腫瘤類型劃分的。 重要的是（并且與cIMPACT - NOW聯(lián)盟的建議一致），根據(jù)WHO CNS5腫瘤分類，特定的分子特征也可用于將成人組織學(xué)上較低級別的彌漫性膠質(zhì)瘤判定為CNS WHO 4級。對于IDH和H3野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤，如果存在TERT啟動子突變、EGFR擴增和/或出現(xiàn)完整7號染色體獲得合并完整10號染色體缺失（+ 7/-10）；對于IDH突變型星形細(xì)胞瘤，如果存在純合性CDKN2A/B缺失，就會出現(xiàn)這種情況。 雖然一些研究證實了這些分子標(biāo)記物對彌漫性膠質(zhì)瘤分級具有預(yù)后影響，但現(xiàn)在越來越明確的是，特別是組織學(xué)上為低級別（CNS WHO 2級）、IDH和H3野生型且伴有"孤立性TERT啟動子突變"（即無EGFR擴增且無 +7/-10）的彌漫性膠質(zhì)瘤，并不一定表現(xiàn)出4級腫瘤的特性。Muench等人的一項研究確定了這類"僅TERT啟動子突變"的彌漫性膠質(zhì)瘤的一個獨特亞組，其特征為無明顯的血管增生，細(xì)胞密度不一，有時類似膠質(zhì)增生，影像學(xué)上呈現(xiàn)大腦膠質(zhì)瘤病樣生長模式，偶爾攜帶PIK3R1和/或TP53突變。該亞組（被Heidelberg CNS腫瘤分類器v12.5確定為一個單獨的甲基化簇）被指定為高別膠質(zhì)瘤F亞型（HGG - F），與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，其患者生存期確實延長。展示了一位老年患者的HGG - F示例。 近二十年來，成人型彌漫性膠質(zhì)瘤中廣為人知的預(yù)測性標(biāo)志物是MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，這表明被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者能從替莫唑胺（TMZ）化療中獲益。從那以后，病理學(xué)家用于分子診斷的方法大幅增多。一項研究表明，具有"真正非甲基化"MGMT啟動子的IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者不能從TMZ治療中獲益，這強調(diào)了了解所做檢測的準(zhǔn)確性很重要。 歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會（EANO）發(fā)布了關(guān)于何時對成人膠質(zhì)瘤和（膠質(zhì)）神經(jīng)元腫瘤進行分子檢測以選擇靶向治療的指南。根據(jù)這些指南，對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者，BRAF p.V600E突變檢測應(yīng)被視為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。此外，有報道稱，對于除手術(shù)外未接受過其他前期治療的2級IDH突變型膠質(zhì)瘤患者，使用泛IDH抑制劑沃拉西德尼（vorasidenib）治療可提高無進展生存期，并延遲進行下一次干預(yù)的時間。對于大多數(shù)其他靶點的檢測，好在有可用臨床試驗的背景下考慮。同時，合理檢測是為個體患者在成本與收益之間找到適當(dāng)平衡的關(guān)鍵。 成人型彌漫性膠質(zhì)瘤免疫治療的預(yù)測標(biāo)志物 近年來癌癥治療的主要突破之一是免疫治療策略的發(fā)展。這些策略使許多癌癥（如黑色素瘤和肺腺癌）的治療發(fā)生了革命性的變化。盡管有這些進步，但IDH野生型和IDH突變型高別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案在很大程度上仍保持不變。鑒于免疫療法在部分成人型彌漫性膠質(zhì)瘤患者中取得了偶然的成功，并且這些腫瘤的治療選擇有限，研究者在此回顧目前可用的預(yù)測性生物標(biāo)志物，以及病理學(xué)家如何協(xié)助指導(dǎo)這些腫瘤的免疫治療。 免疫治療方法包括免疫檢查點阻斷（ICB）、嵌合抗原受體T（CAR - T）細(xì)胞療法、溶瘤病毒療法和疫苗療法。然而，盡管在多項I期和II期臨床試驗中展現(xiàn)出前景，但涉及膠質(zhì)瘤免疫治療的III期臨床試驗均未達到其主要終點。這至少部分可能是由于腫瘤在基因?qū)用嬉约澳[瘤免疫微環(huán)境（TIME）方面存在異質(zhì)性，后者涉及多種同步的免疫抑制過程。因此，幾乎可以肯定，需要通過生物標(biāo)志物來恰當(dāng)篩選患者，并采用聯(lián)合免疫治療策略。正如Scolyer及其同事所倡導(dǎo)的，向新輔助免疫治療的范式轉(zhuǎn)變也頗具潛力，因為在手術(shù)切除前，仍有較大的腫瘤塊可用于激發(fā)免疫系統(tǒng)。 腫瘤突變負(fù)荷（TMB）： 高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）有望產(chǎn)生大量腫瘤新抗原，從而增強免疫原性，這對免疫治療方法可能是有利的。TMB指的是腫瘤中體細(xì)胞突變的總數(shù)，以每兆堿基（Mb）的突變數(shù)量來表示。TMB可以通過幾種下一代測序（NGS）平臺進行評估，全外顯子測序（WES）被視為金標(biāo)準(zhǔn)。在一項針對晚期實體瘤的前瞻性試驗中，高TMB（TMB - H，定義為≥10 mut/Mb）已被確定為對帕博利珠單抗（抗PD - 1）單藥治療反應(yīng)的有用預(yù)測生物標(biāo)志物。然而，該研究排除了膠質(zhì)瘤。在一項大型膠質(zhì)瘤研究（n = 327）中，TMB - H被定義為>14.3 mut/Mb，僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO 3級和4級膠質(zhì)瘤中觀察到TMB - H，并且在258例中只有15例（5.8%）。 一項針對接受ICB治療的晚期實體瘤患者（n = 1662）的大型回顧性分析發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者（n = 117）的生存率并未提高。然而，該研究并未明確膠質(zhì)瘤的類型，也未區(qū)分患者之前是否接受過TMZ治療。后一點很重要，因為TMB是一種定量評估，即它衡量的是突變總數(shù)，卻不考慮這些突變的類型或功能意義。并非所有突變都會產(chǎn)生新的腫瘤新抗原，而且并非所有新抗原都會引發(fā)相同的免疫反應(yīng)。一項針對肺腺癌和黑色素瘤的研究表明，由細(xì)胞毒性化療誘導(dǎo)產(chǎn)生的新抗原雖增加了TMB，但僅存在于一部分腫瘤細(xì)胞中，且在對ICB治療反應(yīng)不佳的患者亞群中更為富集。Touat等人的研究表明，經(jīng)TMZ治療后出現(xiàn) "獲得性" TMB - H的膠質(zhì)瘤，其特征為缺乏明顯的T細(xì)胞浸潤、存在廣泛的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性、患者生存率低以及對PD - 1阻斷治療的反應(yīng)率低。 MMRD和POLE/POLD1突變： 錯配修復(fù)缺陷（MMRD）的特征是錯配修復(fù)蛋白復(fù)合物遭到破壞，該復(fù)合物包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。MMRD不僅與高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）相關(guān)，也是實體瘤中ICB治療反應(yīng)的一個預(yù)測指標(biāo)，盡管該研究再次將膠質(zhì)瘤排除在外。MMRD可先天性地存在于患有林奇綜合征（MMR基因之一發(fā)生單等位基因胚系突變）或結(jié)構(gòu)性錯配修復(fù)缺陷（CMMRD）綜合征（這些基因之一發(fā)生雙等位基因胚系突變）的患者中。此外，MMRD也可通過局限于腫瘤的體細(xì)胞突變散發(fā)性出現(xiàn)。癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)對91對匹配的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及正常組織進行基因組特征分析，發(fā)現(xiàn)7.7%（7/91）的彌漫性高別膠質(zhì)瘤患者存在MMR突變。 Hadad等人近期針對459例IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤開展的一項研究，識別出一個獨特的亞組（2%，9/459），其特征為同時具備TMB - H狀態(tài)和MMRD。在這些患者中，4例患有潛在的林奇綜合征，而3例僅在腫瘤中出現(xiàn)MMR基因的體細(xì)胞失活。其余2例患者未進行胚系DNA分析。這些患者確診時年齡較?。ㄖ形荒挲g50歲，而其他患者為60歲，p < 0.01），且其腫瘤呈現(xiàn)出膠質(zhì)母細(xì)胞瘤巨細(xì)胞變異型的組織學(xué)特征。拷貝數(shù)變異（CNV）圖譜未顯示出IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的典型變異（例如，不存在無高水平的EGFR擴增，和+7/?10號染色體拷貝數(shù)聯(lián)合變異），僅1例出現(xiàn)TERT啟動子突變。這些腫瘤的甲基化模式為"彌漫性兒童型級別膠質(zhì)瘤，RTK1亞型，A亞類"以及"成人型彌漫性高別膠質(zhì)瘤，IDH野生型，E亞型"。重要的是，這些患者中有5例接受了ICB治療，他們的中位總生存期為36.8個月，而其他450例患者為15.5個月（p < 0.001），這表明前瞻性識別該亞組并進行免疫治療能帶來益處。另一種與MMRD相關(guān)的腫瘤甲基化模式是"原發(fā)性錯配修復(fù)缺陷型IDH突變型星形細(xì)胞瘤"（PMMRDIA）。與傳統(tǒng)的IDH突變型星形細(xì)胞瘤相比，無論組織學(xué)或分子特征如何，這些患者的預(yù)后都更差，其表現(xiàn)與無MMRD的IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相當(dāng)。 TMB高的另一個原因是DNA聚合酶校對缺陷，這是由DNA聚合酶ε（POLE）或δ（POLD1）的校對結(jié)構(gòu)域發(fā)生致病性突變導(dǎo)致的。與(C)MMRD相關(guān)的腫瘤的一個子集也以POLE或POLD1的額外突變?yōu)樘卣鳌Ｆ渌闆r可能是由潛在的胚系突變引起，并且可能對ICB治療產(chǎn)生反應(yīng)。在這種情況下發(fā)生的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常具有的巨細(xì)胞特征。值得注意的是，POLE突變的腫瘤不僅表現(xiàn)出高TMB（事實上，通常為"超突變"，>100 mut/Mb），而且由于特定的突變特征產(chǎn)生了具有免疫原性的疏水腫瘤新抗原，從而增強了免疫原性。 關(guān)于患有CMMRD和/或DNA聚合酶校對缺陷的膠質(zhì)瘤患者的病例報告顯示，他們對ICB治療有明顯反應(yīng)。然而，一項關(guān)于帕博利珠單抗在非結(jié)直腸MMRD腫瘤中療效的研究發(fā)現(xiàn)，13名腦腫瘤患者未出現(xiàn)客觀緩解，盡管該研究未按照WHO CNS分類明確具體的腦腫瘤類型。目前正在開展更大規(guī)模的臨床研究，以進一步評估ICB在這些患者中的療效（NCT03718767、NCT02658279、NCT04145115）。 對于膠質(zhì)瘤中MMRD的篩查，MMR蛋白的免疫組織化學(xué)（IHC）檢測通常是第一步，目的是檢測細(xì)胞核染色的缺失情況。在一項研究中，對30例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進行了MMR蛋白的IHC檢測，結(jié)果顯示6.7%（2/30）的病例MLH1完全缺失，10%（3/30）的病例MSH2缺失，13.3%（4/30）的病例MSH6缺失，6.7%（2/30）的病例PMS2缺失。所有至少有一種MMR蛋白缺失的病例也被歸類為TMB - H。這與另一項研究結(jié)果一致，該研究表明基于IHC檢測的MMR缺陷與高TMB高度一致。然而，一些MMR基因突變并不會導(dǎo)致蛋白表達缺失。此外，在一項針對310例復(fù)發(fā)性高別膠質(zhì)瘤的前瞻性研究中，4.2%（13/310）的病例通過IHC檢測顯示至少有一種MMR蛋白缺失，但這些病例中沒有一例從使用抗PD - 1抗體的ICB治療中獲益。經(jīng)過進一步的基因分析發(fā)現(xiàn)，所有這些病例的微衛(wèi)星均穩(wěn)定。然而，使用TMZ等烷化劑治療可能會選擇出MSH6的體細(xì)胞失活突變和超突變表型，并且越來越明確的是，這種 "獲得性" 的MMRD膠質(zhì)瘤通常對PD - 1阻斷治療反應(yīng)不佳。 PD-L1免疫組織化學(xué)： PD - L1是一種跨膜蛋白，它通過與受體PD - 1結(jié)合產(chǎn)生抑制信號，在抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而幫助腫瘤實現(xiàn)免疫逃逸。由于采用不同的IHC檢測方法、評分方式及閾值，高別膠質(zhì)瘤中PD - L1陽性的報道發(fā)生率差異。在各項研究中，PD - L1陽性率介于6.1%至之間。這種差異主要源于對結(jié)果的解讀和評分系統(tǒng)的不同，但使用不同的抗PD - L1抗體克隆以及抗體滴度等技術(shù)差異也可能起到了一定作用。Berghoff等人2015年發(fā)表的一項研究引入了腫瘤比例評分（TPS）作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中PD - L1表達的評分系統(tǒng)，此后該系統(tǒng)在后續(xù)研究中被廣泛采用。截至目前，尚無研究表明膠質(zhì)瘤中PD - L1 TPS與ICB治療的應(yīng)答率之間存在統(tǒng)計學(xué)上的相關(guān)性。 腫瘤內(nèi)PD - L1表達的異質(zhì)性，進一步削弱了PD - L1 IHC作為ICB療效預(yù)測生物標(biāo)志物的效用。PD - L1表達通常局限于腫瘤細(xì)胞的特定亞群，采樣時間和腫瘤部位的差異會影響PD - L1染色結(jié)果。因此，盡管PD - L1表達具有一定科學(xué)研究價值，但作為膠質(zhì)瘤ICB治療可靠的預(yù)測生物標(biāo)志物，它仍有不足。 腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）組成： 腫瘤或腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）中免疫細(xì)胞的數(shù)量和類型與疾病預(yù)后相關(guān)，例如在黑色素瘤中就是如此。目前，人們對于將TIME組成作為免疫治療的預(yù)測標(biāo)志物持續(xù)關(guān)注。相對于其他癌癥，高別膠質(zhì)瘤因免疫細(xì)胞浸潤稀少，被視為"冷"腫瘤。TIME主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成，在這些腫瘤中，它們加起來仍可占總細(xì)胞數(shù)量的50%。這一免疫細(xì)胞亞群既包含源自骨髓的巨噬細(xì)胞，也包含源自卵黃囊胚胎祖細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞。后者在激活后會獲得巨噬細(xì)胞表型，基于形態(tài)學(xué)和IHC很難區(qū)分這兩個亞群。因此，它們通常被歸為腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（TAMs）。TAMs與多種促腫瘤功能相關(guān)，比如產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子（如ARG-1、IL-10、TGF-β），通過激活免疫檢查點激活（如PD - L1表達）抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能，刺激血管生成（如VEGF），甚至直接刺激腫瘤細(xì)胞增殖（如PDGFB）。TAMs的這種促腫瘤作用與不良生存結(jié)局相關(guān)。因此，TAMs已成為治療干預(yù)的靶點，例如CSFR1抑制劑，旨在將它們重編程為抗腫瘤表型。然而，尚無針對TAMs的臨床試驗進展到II期以后。 與TAMs相比，在HGGs的TIME中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）較為稀少，通常占總細(xì)胞數(shù)量的比例不到2%。TILs包括CD4 + Foxp3 + 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和CD8 + 細(xì)胞毒性T細(xì)胞。雖然一些研究觀察到，在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CD8 + TILs的數(shù)量比CD4 + TILs多，但這些腫瘤中T細(xì)胞的總體數(shù)量較少，使得這種差異的意義有限。為數(shù)不多的CD8 + 細(xì)胞毒性T細(xì)胞，常因免疫耐受、失能、衰老和耗竭等機制而功能失調(diào)。TILs豐度在HGGs中的臨床意義仍不明確，關(guān)于其預(yù)后價值的數(shù)據(jù)相互矛盾。因此，計數(shù)CD8 + TILs在預(yù)測HGGs對免疫治療的反應(yīng)方面作用有限。其他免疫細(xì)胞，如髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、自然殺傷（NK）細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，在HGGs的整個TIME中僅占一小部分，且在這方面尚未得到廣泛研究，不在本綜述討論范圍內(nèi)。 根據(jù)近期發(fā)布的EANO關(guān)于膠質(zhì)瘤和（神經(jīng)）膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤預(yù)測標(biāo)志物的建議，在成人型彌漫性膠質(zhì)瘤初診時，若出現(xiàn)以下任何一種特征，應(yīng)考慮檢測高TMB、DNA聚合酶缺陷和/或MMR缺陷： 患者年齡＜50歲； 腫瘤具有"不尋常的組織學(xué)特征"（例如，嚴(yán)重的多形性和/或巨細(xì)胞； 腫瘤具有"不尋常的分子特征"（例如，高別、IDH野生型膠質(zhì)瘤，伴有ATRX缺失，且無IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的"典型"分子特征，尤其是缺乏EGFR擴增和+7/?10）； DNA甲基化譜與MMRD相關(guān)（PMMRDIA、"彌漫性兒童型高別膠質(zhì)瘤，RTK1亞型，A亞類"以及"成人型彌漫性高別膠質(zhì)瘤，IDH野生型，E亞型"）； 患者有提示存在胚系DNA聚合酶或MMR缺陷的病史。 圖2 此外，根據(jù)EANO的這些建議，目前針對經(jīng)烷化劑治療后復(fù)發(fā)的成人治療后TMB - H的膠質(zhì)瘤，缺乏積極的靶向抗PD - 1治療的前瞻性臨床試驗。并且，僅在患者可能符合納入臨床試驗條件的情況下，對復(fù)發(fā)性腫瘤進行TMB/MMR缺陷檢測才被認(rèn)為是有意義的 。同樣重要的是，根據(jù)這些EANO建議，目前關(guān)于療效的報告并不能證明活檢的理由是獲得用于TMB/MMR缺陷檢測的組織。 改善腦膜瘤分級的分子標(biāo)志物 幾十年來，腦膜瘤的分級一直基于對（綜合）組織學(xué)特征的評估。然而，在評估諸如細(xì)胞高度密集、小細(xì)胞表型、明顯核仁、片狀結(jié)構(gòu)等特征時，存在相當(dāng)大的主觀因素（實際上，這就是它們有時被稱為"軟性特征"的原因）。例如，橫紋肌樣或乳頭狀表型要到何種程度、分布要多廣泛，才能被視為預(yù)后不良的特征呢？此外，在計數(shù)有絲分裂時，特定的操作要點和注意事項很重要，并且建議采用嚴(yán)格（而非寬松）的標(biāo)準(zhǔn)來評估腦膜瘤對腦的侵犯情況。 與膠質(zhì)瘤類似，越來越明顯的是，腦膜瘤的分子特征或許能讓這些腫瘤的分級更客觀，且與臨床實際聯(lián)系更緊密。例如，2017年，Sahm等人報告稱，基于DNA甲基化的腦膜瘤分類法，能劃分出臨床特征更為均一的組別，而且相比（中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第5版之前的）WHO分類法，其在預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后方面更具效力 。此外，研究發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤中TERT啟動子突變和（或）CDKN2A/B純合缺失的存在與預(yù)后不良密切相關(guān)，因此在WHO CNS5中，這兩種變異被列為CNS WHO 3級的標(biāo)志物。然而，在這一新分類中，仍缺乏用于支持低級別腦膜瘤分級的分子參數(shù)。 由于多項研究現(xiàn)已表明，特定的CNVs與腦膜瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險增加之間存在緊密關(guān)聯(lián)，因此評估此類CNVs為更精確地預(yù)測腦膜瘤的臨床行為提供了一種頗具吸引力的方法。這就是cIMPACT - NOW指導(dǎo)委員會成立一個工作組的原因，該工作組的任務(wù)是研究是否能夠以及如何利用額外的分子風(fēng)險參數(shù)來改進腦膜瘤的分級。該工作組發(fā)布了關(guān)于這一主題的更新內(nèi)容（即cIMPACT - NOW更新8）及相關(guān)建議。 突出的建議之一是，對于在其他方面被視為1級或2級的腦膜瘤，若同時存在1號染色體短臂（chr. 1p）和22號染色體長臂（chr. 22q）缺失，就足以將其判定為CNS WHO 2級。此外，在此類腫瘤中，如果存在6號、10號、14號、18號染色體中≥2條染色體整條臂缺失，且該腦膜瘤屬于高風(fēng)險甲基化或RNA組，那么對于原本為1級的腦膜瘤而言，其風(fēng)險高于平均水平；對于原本為2級的腫瘤，則進一步證實其級別更高。反之，若僅存在22q缺失而無1p缺失，不存在6號、10號、14號、18號染色體中≥2條染色體整條臂缺失，且該腫瘤屬于低風(fēng)險甲基化或RNA組，那么對于原本為1級的腦膜瘤，其出現(xiàn)侵襲性臨床行為的風(fēng)險確實較低；對于原本為2級的腫瘤，其風(fēng)險低于平均水平。此外，在后一種情況下，對于原本為良性的腦膜瘤，僅存在腦侵犯已不足以將其判定為CNS WHO 2級。 根據(jù)這份cIMPACT - NOW更新8，對腦膜瘤進行上述特征的分子檢測被認(rèn)為是很有用的，特別是在以下情況中： 特征介于CNS WHO 1級和2級之間； 腦侵襲性、但在其他方面為良性（BIOB）的腦膜瘤； 在連續(xù)影像學(xué)檢查中出現(xiàn)意外快速生長或復(fù)發(fā)的CNS WHO 1級腦膜瘤； CNS WHO 2級（用于確認(rèn)，以與CNS WHO 1級或3級相區(qū)分）； 具有脊索樣、透明細(xì)胞、橫紋肌樣或乳頭狀組織學(xué)特征； 兒童和年輕成年人/青少年所患的腦膜瘤。 值得注意的是，該更新還指出，這些建議本身并不適用于一組（即兒童和青少年的腦膜瘤），也不適用于放射性誘導(dǎo)的腦膜瘤或與2型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的腦膜瘤。因為作為這些建議基礎(chǔ)的文獻研究結(jié)果，主要是通過對成年患者腦膜瘤且無上述臨床背景的研究得出的。 此外，根據(jù)這次cIMPACT-NOW的更新，腦膜瘤中腫瘤細(xì)胞核H3K27me染色的缺失（尚）不足以用于指定特定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO分級；然而，在CNS WHO 2級腦膜瘤組中，這種染色缺失與更具侵襲性的行為相關(guān)。該更新還指出，CDKN2A/B半合子缺失的預(yù)后意義，以及使用p16或MTAP（5'-甲硫腺苷磷酸化酶）作為CDKN2A/B純合子缺失的免疫組化替代標(biāo)志物的價值，目前仍不明確。王等人一項研究表明，腦膜瘤的分子分層對于識別可能從輔助放療中獲益的患者可能具有重要價值。此外，使用先進的影像技術(shù)（術(shù)前）預(yù)測生物學(xué)行為也顯示出良好的前景。然而，正如近期cIMPACT - NOW更新中所概述的，為了優(yōu)化術(shù)后放療患者的選擇，開展一項具有明確分子分層標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性隨機試驗是必要的。此外，對腦膜瘤發(fā)生的生物學(xué)機制認(rèn)識的快速進展，可能有助于改進治療策略。在這方面，發(fā)布的EANO指南，為腦膜瘤分子檢測以選擇靶向治療的基本原理提供了有價值的新信息。 CNS轉(zhuǎn)移的診斷和預(yù)測（分子）標(biāo)志物 在臨床實踐中，腦轉(zhuǎn)移瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)外實體瘤的軟腦膜擴散是有區(qū)別的，因為它們各自需要不同的診斷方法和治療策略。對于軟腦膜擴散的情況，獲取組織標(biāo)本可能更困難，但腦脊液（CSF）檢查是一個重要的工具。除了對腦脊液標(biāo)本進行細(xì)胞學(xué)評估外，出于診斷目的、預(yù)后評估（包括疾病監(jiān)測）和治療決策等考慮，人們越來越關(guān)注對這些"液體活檢"進行分子特征分析。然而，就目前而言，病理學(xué)家主要處理的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的組織。本節(jié)將重點關(guān)注病理學(xué)家在診斷疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤中的作用，以及在尋找預(yù)測標(biāo)志物方面的幾個相關(guān)內(nèi)容和新見解。 全身治療的新進展已顯示出的顱內(nèi)反應(yīng)，現(xiàn)在，在原發(fā)腫瘤分子特征的主要指導(dǎo)下，有一部分無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者適合作為前期靶向和免疫調(diào)節(jié)治療的候選對象。然而，原發(fā)腫瘤與其（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）轉(zhuǎn)移瘤之間可能存在巨大的分子差異，這有可能導(dǎo)致混合的治療反應(yīng)，并突顯出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤進行分子（重新）檢測的價值。 在這種情況下，研究者討論了病理學(xué)家在深入了解腫瘤特征從而指導(dǎo)臨床決策方面的關(guān)鍵作用。由于轉(zhuǎn)移瘤常來源于晚期肺癌、乳腺癌和皮膚黑色素瘤，因此主要重點將放在這些腫瘤中的相關(guān)（分子）標(biāo)志物上。 病理學(xué)家的診斷策略： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的位置、分布模式和影像學(xué)特征，能為可能的原發(fā)灶提供有價值的線索。病理學(xué)家的傳統(tǒng)職責(zé)是確認(rèn)腫瘤的起源，但如今越來越需要檢測預(yù)測性標(biāo)志物以指導(dǎo)治療決策。在大多數(shù)已知患有全身性惡性腫瘤的病例中，組織形態(tài)學(xué)特征結(jié)合有限的免疫組化檢測，足以確認(rèn)其源自特定的原發(fā)腫瘤。例如，CK7和TTF1陽性、CK20陰性強烈提示為轉(zhuǎn)移性肺腺癌。然而，即使已知原發(fā)腫瘤，也務(wù)必考慮第二種原發(fā)性惡性腫瘤的可能性，尤其是當(dāng)原發(fā)腫瘤類型通常不與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移相關(guān)，或者原發(fā)腫瘤是在多年前確診的情況下。 在"原發(fā)灶不明"、腫瘤分化差，或腫瘤既可能原發(fā)于CNS又可能原發(fā)于其他系統(tǒng)（如黑色素瘤或淋巴瘤）的情況下，病理學(xué)家可能會面臨棘手的診斷難題。在這些情形下，病理學(xué)家不斷擴充的免疫組化 "工具庫" 有助于解決大多數(shù)病例的診斷問題。然而，當(dāng)需要區(qū)分轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤時，解讀免疫組化染色結(jié)果時應(yīng)留意某些陷阱。例如，IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常邊界相對清晰，在影像學(xué)和組織學(xué)上可能類似轉(zhuǎn)移瘤，易與癌或黑色素瘤混淆。約50%的此類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤攜帶BRAF V600E突變，且部分腫瘤細(xì)胞也可能顯示細(xì)胞角蛋白陽性，這分別增加了誤診為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和癌的風(fēng)險。若診斷仍不明確，分子檢測可能尤為重要。像對腦脊液中游離DNA進行納米孔測序分析這樣的新型診斷方法，對于患有軟腦膜疾病的患者可能會越來越有幫助。 CNS轉(zhuǎn)移的預(yù)測性分子標(biāo)志物： 鑒于癌癥生物學(xué)的復(fù)雜性以及研究者對其遺傳基礎(chǔ)認(rèn)識的不斷加深，考慮腫瘤類型之間以及腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性至關(guān)重要。不同腫瘤轉(zhuǎn)移（如轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的傾向各異，并且在逃避腫瘤監(jiān)測的能力上，腫瘤之間以及腫瘤內(nèi)部都存在差異，部分原因是腫瘤微環(huán)境內(nèi)復(fù)雜的相互作用。確定哪些患者可能從個性化靶向和（或）免疫介導(dǎo)治療中獲益，是一項重大挑戰(zhàn)。在此背景下，病理學(xué)家在分子腫瘤多學(xué)科討論中的作用至關(guān)重要。 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中大多數(shù)在組織學(xué)上為腺癌，是CNS轉(zhuǎn)移瘤常見的原發(fā)來源。在這些腫瘤中，EGFR突變是常出現(xiàn)的驅(qū)動突變（約15 - 20%），是治療的關(guān)鍵靶點。其他較不常見但具有潛在可靶向的基因變異包括KRAS G12C突變（10 - 12%）、BRAF V600E突變（1 - 3%）、MET外顯子14跳躍突變/高水平擴增（2 - 3%），以及ALK（4 - 5%）、ROS1（1 - 2%）、RET（1 - 2%）或NTRK（0 - 1%）的基因重排。在原發(fā)腫瘤不明，或未對原發(fā)性肺癌或其他轉(zhuǎn)移灶進行基因檢測的病例中，建議對CNS轉(zhuǎn)移瘤進行基因檢測。即使之前已對患者的非CNS腫瘤進行過檢測，評估CNS轉(zhuǎn)移瘤中的基因標(biāo)志物仍可能具有價值，因為已有相當(dāng)數(shù)量的患者被報道出現(xiàn)EGFR狀態(tài)的改變。相比之下，除了ALK擴增，ALK和ROS1變異/易位在顱內(nèi)和顱外部位之間相對穩(wěn)定。ICB療法改變了肺癌治療，也顯示出的顱內(nèi)療效。然而，由于腫瘤異質(zhì)性以及使用的技術(shù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，通過IHC評估PD - L1表達來預(yù)測ICB反應(yīng)的價值仍不確定。在不久的將來，高TMB可能會成為預(yù)測ICB反應(yīng)更可靠的指標(biāo)，可能與PD - L1狀態(tài)無關(guān)。 乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，是臨床病理醫(yī)師的常見病。有臨床意義的亞型（包括管腔A、管腔B、HER2陽性和三陰性亞型）構(gòu)成了廣泛應(yīng)用的分類系統(tǒng)的基礎(chǔ)。這些亞型大致主要通過激素受體狀態(tài)和HER2Neu表達來區(qū)分。值得注意的是，乳腺癌向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的傾向相對較高，并且據(jù)報道，根據(jù)受體類型的不同，"受體轉(zhuǎn)換"（即原發(fā)腫瘤與其轉(zhuǎn)移瘤之間在任何方向上的受體狀態(tài)轉(zhuǎn)換）在多達50%的病例中都會發(fā)生。因此，建議重新評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤中的Her2Neu和激素受體狀態(tài)，以指導(dǎo)合理的治療方案。有幾個分子標(biāo)志物可能會在檢測中變得越來越重要，包括用于檢測CDK變異乳腺癌的標(biāo)志物、免疫檢查點阻斷標(biāo)志物（特別是在三陰性和MMRD乳腺癌中），以及用于同源重組缺陷（HRD）腫瘤的PARP抑制劑治療標(biāo)志物。 靶向和免疫相關(guān)療法已經(jīng)改變了黑色素瘤晚期疾病的治療方式，并且有報道稱其在顱內(nèi)取得了令人矚目的療效。BRAF突變（常見的是V600E突變）發(fā)生在大約50%的黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤中，因此強烈建議進行BRAF突變檢測。大約80%的BRAF V600E突變型皮膚黑色素瘤的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤攜帶相同的突變。然而，有趣的是，據(jù)報道，BRAF野生型原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤可能會出現(xiàn)BRAF V600E突變。因此，即使原發(fā)腫瘤是BRAF野生型，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤進行這種突變檢測也可能是有益的。雖然免疫檢查點抑制劑療法已顯示出的顱內(nèi)反應(yīng)，但這些反應(yīng)與黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤中PD - L1表達之間的關(guān)系仍不清楚。目前，在這種情況下，還沒有普遍確立的PD - L1免疫組化評分標(biāo)準(zhǔn)，并且據(jù)報道，PD - L1表達很少（或沒有？）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤仍然對ICB療法有反應(yīng)。 預(yù)計在不久的將來，會有越來越多的標(biāo)志物用于篩選適合特定精治療的患者。例如，TMB、MSI、HRD以及腫瘤微環(huán)境的炎癥基因表達特征等分子標(biāo)志物，很可能會成為識別適合免疫調(diào)節(jié)治療患者的重要依據(jù)。然而，盡管這些標(biāo)志物或許可以預(yù)測顱外疾病治療的成功與否，但考慮到諸如跨越血腦屏障和血 - 腫瘤屏障等挑戰(zhàn)，CNS轉(zhuǎn)移患者是否會同樣受益仍不清楚。目前針對CNS轉(zhuǎn)移瘤預(yù)測標(biāo)志物檢測的指南是基于相對有限的證據(jù)，這突顯了開展針對CNS轉(zhuǎn)移瘤且使用可靠生物標(biāo)志物篩選患者的試驗的必要性。 成人新興中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型 在這個先進分子診斷的時代，尤其是DNA甲基化組分析技術(shù)的發(fā)展，新的腫瘤實體不斷被提出。這通常基于在越來越精細(xì)的t - SNE或UMAP圖中，對大型腫瘤甲基化組系列數(shù)據(jù)進行分析時，發(fā)現(xiàn)新的、獨立的聚類。隨后，這些聚類中的腫瘤會通過描述共同的分子變異和（或）反復(fù)出現(xiàn)的組織學(xué)特征，進一步加以刻畫。然而，這些腫瘤實體的診斷往往仍依賴于DNA甲基化組分析。這些腫瘤幾乎無一例外都極為罕見，還需要進一步探討，以確定一組被視為新腫瘤類型或亞型的腫瘤，要滿足哪些低標(biāo)準(zhǔn)，才能被認(rèn)可為真正的新類型或亞型。 這與病理學(xué)領(lǐng)域中關(guān)于"細(xì)分"與"歸并"潛在風(fēng)險和益處的持續(xù)討論相關(guān)。過度細(xì)分會導(dǎo)致出現(xiàn)過多（亞）組，且每組樣本數(shù)量相對較少，這使得很難獲取關(guān)于其佳治療方案的足夠數(shù)據(jù)。與此同時，過度歸并可能會掩蓋臨床和生物學(xué)上的重要差異。目前，至少了解這些新出現(xiàn)的腫瘤實體的存在是有潛在益處的，因為這可能有助于解釋某些腫瘤出乎意料的臨床行為，并更好地指導(dǎo)患者治療。例如，F(xiàn)GFR3::TACC3基因融合可出現(xiàn)在低級別和高別的成人型彌漫性膠質(zhì)瘤中，并且與一些典型的形態(tài)學(xué)特征相關(guān)，如存在大量"類內(nèi)分泌"毛細(xì)血管和微鈣化。了解這種基因融合的潛在存在很重要，因為它是FGFR抑制劑的潛在治療靶點。在表1中，總結(jié)了一些年齡分布偏向成年患者的新出現(xiàn)腫瘤實體的特征。 表1 未來展望和總結(jié) 病理學(xué)家用于分子診斷的手段已大幅增加，我們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（表觀）遺傳基礎(chǔ)的理解也同樣加深。更精確的診斷既能提高患者生活質(zhì)量，又能帶來經(jīng)濟效益。例如，它有助于為有望真正從中受益的患者量身定制治療方案，同時避免其他患者承受無效治療帶來的有害副作用和經(jīng)濟成本。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤對分子診斷的依賴增加也有一些弊端。分子診斷相對耗時且費用高昂。實際上，有限的資金是某些昂貴分子診斷工具在全球范圍內(nèi)推行的一個重要障礙。使用第三代測序技術(shù)（如納米孔測序）的平臺或許是一個機會，能夠降低（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）腫瘤分子診斷的成本和周轉(zhuǎn)時間，并在未來減輕這些不利因素。這也開啟了基于腦脊液（CSF）進行惡性腫瘤診斷的可能性。將分子特征轉(zhuǎn)化為免疫組化方法或許也有助于避免過度依賴昂貴的分子技術(shù)。亞洲大洋洲神經(jīng)病理學(xué)學(xué)會的《資源受限地區(qū)實用分類診斷方法調(diào)整指南》（AOSNP - ADAPTR）為如何在這個問題上取得進展并確保更多患者能夠獲得盡可能好的醫(yī)療服務(wù)提供了一個范例。 合理使用包括分子檢測在內(nèi)的資源，對于在個體患者的成本與收益之間找到恰當(dāng)平衡仍然至關(guān)重要。然而，目前在這方面缺乏一個明確的成本效益評估框架。WHO CNS5中給出的這些腫瘤的基本和理想診斷標(biāo)準(zhǔn)表格，以及國際癌癥報告協(xié)作組（ICCR）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤數(shù)據(jù)集中總結(jié)的內(nèi)容，為何時以及應(yīng)進行哪些檢測以評估診斷和（或）預(yù)后標(biāo)志物提供了指導(dǎo)。 本綜述著重介紹了一些資源，這些資源有助于病理學(xué)家在預(yù)測性（分子）標(biāo)志物檢測方面做出明智決策。然而，需要注意的是，總體而言，截至目前，已證實具有臨床益處的可干預(yù)靶點數(shù)量仍然有限。具體來說，在膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤方面，目前只有BRAF和IDH檢測具有明確的治療意義。在這方面，EANO指南針對成人膠質(zhì)瘤和（膠質(zhì)）神經(jīng)元腫瘤中此類標(biāo)志物檢測的指南非常有幫助。預(yù)計不久后將發(fā)布一份針對腦膜瘤預(yù)測性標(biāo)志物檢測的類似指南。此外，cIMPACT - NOW更新8對何時對腦膜瘤的預(yù)后標(biāo)志物進行額外分子檢測特別有用提出了建議。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤中診斷性和預(yù)測性（分子）標(biāo)志物的復(fù)雜性，病理學(xué)家在多學(xué)科腫瘤討論組中的作用至關(guān)重要。（新出現(xiàn)的）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型不斷增多，這進一步增加了（神經(jīng)）病理學(xué)家工作的復(fù)雜性，但了解這些腫瘤類型有助于解釋意想不到的臨床癥狀，并更好地指導(dǎo)患者治療。 總之，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的病理學(xué)評估中引入分子診斷技術(shù)，能夠?qū)€體患者的診斷和預(yù)后進行更為精確和客觀的評估，同時也有助于識別預(yù)測性標(biāo)志物，從而指導(dǎo)制定個性化的治療方案。培養(yǎng)下一代（神經(jīng)）病理學(xué)家成為"組織分子專家"至關(guān)重要，他們不僅要能在組織學(xué)層面解讀和整合分子檢測結(jié)果，還要結(jié)合臨床和影像學(xué)背景進行綜合分析。為了將這些整合后的信息有效地轉(zhuǎn)化為更具針對性和療效的治療方法，大程度地幫助患者，多學(xué)科團隊協(xié)作（例如在神經(jīng)腫瘤多學(xué)科討論中）是關(guān)鍵所在。 
