細(xì)胞凋亡療法的“關(guān)鍵一躍”

凡人皆有一死，細(xì)胞亦是如此。

作為生物體基本的構(gòu)成單位，每一秒都有無數(shù)細(xì)胞“死亡”，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡的主要原因，即是細(xì)胞凋亡。所謂細(xì)胞凋亡，不同于被動(dòng)發(fā)生的細(xì)胞壞死，而是由特定基因驅(qū)動(dòng)的主動(dòng)過程，可以看作是細(xì)胞的壽終正寢。

然而，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生基因突變而產(chǎn)生癌變時(shí)，就會(huì)異常地加速繁殖，而且也不會(huì)像正常細(xì)胞一樣觸發(fā)細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)存的大多數(shù)癌癥靶向療法，主要通過激活免疫系統(tǒng)的方式來殺死癌細(xì)胞，可其實(shí)如果能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞重啟凋亡，那么也有望高效地殺死癌細(xì)胞。

細(xì)胞凋亡這一概念，早由Kerr等三位科學(xué)家在1972年首提出，但直到1985年細(xì)胞凋亡途徑中的重要蛋白Bcl-2蛋白家族被發(fā)現(xiàn)，這一研發(fā)思路才真正開始在產(chǎn)業(yè)中得到落地。

通過抑制關(guān)鍵蛋白，而重啟癌細(xì)胞的主動(dòng)凋亡，這一原理看似并不復(fù)雜，但卻在產(chǎn)業(yè)落地過程中遭遇巨大的困難。如今四十年的時(shí)間過去了，無數(shù)藥企入局研發(fā)，可除了艾伯維的維奈克拉（Venclexta），再無第二款細(xì)胞凋亡療法獲批。盡管維奈克拉在商業(yè)化方面大放異彩，但依然存在一定的安全性問題。

巨大的臨床未滿足需求下，亞盛醫(yī)藥的1類新藥力勝克拉片（lisaftoclax，APG-2575片）上市申請于11月16日獲得CDE受理，并被CDE納入優(yōu)先審評。極有可能成為中國首，全球第二款細(xì)胞凋亡療法。

細(xì)胞凋亡療法即將迎來“關(guān)鍵一躍”，一個(gè)嶄新的時(shí)代或許就要開啟。

01 Bcl-2成藥的三座大山

細(xì)胞凋亡是一種全新的解題思路，因此并沒有任何的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，藥企只能摸著石頭過河。既然是摸著石頭過河，其中就必然伴隨著失敗，Bcl-2的研發(fā)之路，堪稱一部藥企失敗血淚史。

Bcl-2的成藥難點(diǎn)主要有三個(gè)：成藥性與分子活性的兼顧、水溶性問題、靶點(diǎn)問題。這每一個(gè)問題背后，都花費(fèi)了業(yè)界十年的時(shí)間去尋找答案。

首先，Bcl-2家族是通過形成二聚體的方式來實(shí)現(xiàn)功能，隸屬于PPI結(jié)合（蛋白－蛋白結(jié)合），結(jié)合界面很大，通過20個(gè)氨基酸形成一個(gè)復(fù)雜的相互作用區(qū)域。如果想要通過小分子藥物去阻斷PPI結(jié)合，做出來的分子量肯定非常大，成藥性很差，是很難落地藥物臨床研發(fā)的。

但如果分子量過小了，又極有可能遇到分子活性不夠高的問題，進(jìn)而造成細(xì)胞水平的脫靶問題。因此為了兼顧成藥性與分子活性，藥企只得一次又一次地進(jìn)行嘗試，在兩者之間尋求平衡。

可這僅是困難的開始。當(dāng)藥企找到了合適的分子后，又會(huì)遇到水溶性問題的新問題。Bcl-2好是每天給藥，這就意味著分子必須具備很好的水溶性，才有做成口服的可能。在無數(shù)分子中篩選出水溶性好的分子，這就成為擋在Bcl-2靶點(diǎn)前面的第二座大山。

則是靶點(diǎn)問題。Bcl-2家族有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等多個(gè)靶點(diǎn)，到底應(yīng)該靶向哪個(gè)靶點(diǎn)呢？開始的時(shí)候，業(yè)界也曾嘗試使用多靶點(diǎn)的分子，但經(jīng)過不懈的努力證實(shí)，Bcl-xL，Bcl-w靶向劑會(huì)殺死成熟的血小板，因此只有靶向Bcl-2單個(gè)靶點(diǎn)的分子才是合適血液瘤的。

一個(gè)又一個(gè)的困難，使得Bcl-2成藥之路頗為坎坷。從早的生物化學(xué)，到后來的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，藥企經(jīng)歷了無數(shù)迭代，才篩選出兼顧成藥性與分子活性、水溶性又好，又不會(huì)脫靶的有效分子。

亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)是早一批關(guān)注Bcl-2靶點(diǎn)的科學(xué)團(tuán)隊(duì)，兩位創(chuàng)始人王少萌、楊大俊早在20世紀(jì)90年代中期，就在喬治城大學(xué)Lombardi 癌癥中心開始研究Bcl-2靶點(diǎn)。

2003年的時(shí)候，他們在美國成立了Ascenta Therapeutics 公司，正式著手進(jìn)行Bcl-2靶點(diǎn)的產(chǎn)業(yè)落地。一年之后開始推進(jìn)當(dāng)時(shí)有效的，也同時(shí)抑制三個(gè)Bcl-2家族蛋白(Bcl-2,Bcl-xL andcl-1)的口服小分子抑制劑AT-101進(jìn)入美國臨床試驗(yàn)。不過，受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)，AT-101的后續(xù)研發(fā)還是走了許多彎路。

經(jīng)歷了AT-101試錯(cuò)以及長達(dá)二十年的沉淀，亞盛團(tuán)隊(duì)擁有了極強(qiáng)的研發(fā)競爭力，僅實(shí)驗(yàn)室的先導(dǎo)化合物和各種優(yōu)化的小分子化合物就做了成千上萬，關(guān)于Bcl-2的專利和文章更是全球領(lǐng)先。在經(jīng)過數(shù)千分子篩選后，亞盛醫(yī)藥在2013年選出了合適的新分子APG-2575，并在2018年將其推進(jìn)至臨床。另一方面，同樣經(jīng)歷了兩次失敗的艾伯維，也在2016年成功孵化了維奈克拉。

無論是已經(jīng)成藥的艾伯維，還是已遞交新藥上市申請的亞盛醫(yī)藥，它們都是經(jīng)歷了一次又一次失敗才摸到了勝利之門。

02 不完美的突破

作為一種全新的抗癌思路，細(xì)胞凋亡療法可謂意義重大，它可以解決傳統(tǒng)小分子藥物的耐藥性，有望成為BTK抑制劑后的重磅藥物。

一項(xiàng)真實(shí)世界研究表明，伊布替尼治療失敗后，換用免疫化療的客觀緩解率（ORR）為25%，換用CD20單藥的ORR為36%，換用Bcl-2抑制劑的ORR可高達(dá)76%。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南已將Bcl-2抑制劑推為BTK治療失敗的CLL/SLL患者的治療首。

維奈克拉是目前一款上市的細(xì)胞凋亡療法藥物，一經(jīng)上市即獲得了投資者的熱切關(guān)注，并且不負(fù)眾望的成為營收超20億美元的重磅藥物。艾伯維2023年報(bào)顯示，維奈克拉營收達(dá)22.88億元，同比增長13.9%。

然而，維奈克拉不俗的商業(yè)化表現(xiàn)背后，卻是不可忽視的臨床風(fēng)險(xiǎn)。盡管維奈克拉在臨床設(shè)計(jì)時(shí)，已經(jīng)選擇保守的劑量遞增方案進(jìn)行給藥：從低劑量逐步增加，第一周至第五周逐漸進(jìn)行劑量爬坡，到達(dá)第五周后才能開始維持大劑量。

但即使如此卻依然會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腫瘤溶解綜合征（TLS）。2022年的時(shí)候，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布了關(guān)于維奈克拉會(huì)出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征（TLS）的風(fēng)險(xiǎn)警示：部分患者在使用小劑量的滴定方案時(shí)，依然出現(xiàn)了TLS導(dǎo)致的死亡報(bào)告。

自2016年4月獲批，至2021年10月，英國不良事件報(bào)告系統(tǒng)（黃卡系統(tǒng)）共收到28份與維奈克拉使用有關(guān)的TLS疑似藥品不良反應(yīng)報(bào)告，其中有7份為死亡報(bào)告。

無可否認(rèn)，維奈克拉是一款成功的藥物，它成功開啟了細(xì)胞凋零療法的大門，并且已經(jīng)取得了商業(yè)化的成功?？墒芟抻诎踩詥栴}，導(dǎo)致其注定不會(huì)成為一款完美的藥物。

03 厚積薄發(fā)的“飛躍”

維奈克拉證明了細(xì)胞凋亡機(jī)制是成功，但同時(shí)安全性問題也不容忽視。Bcl-2抑制劑臨床上的大痛點(diǎn)，不在于療效的提升，而在于安全性風(fēng)險(xiǎn)的降低。

亞盛已遞交新藥上市申請上市的APG-2575，正是一款安全性提升的Best in class產(chǎn)品。基于藥代動(dòng)力學(xué)方面半衰期較短的獨(dú)特性，APG-2575能夠更加快速的進(jìn)行給藥。在臨床設(shè)計(jì)中，APG-2575沒有選擇維奈克拉的每周劑量遞增方案，而是采取每日劑量梯度遞增給藥，4-6日達(dá)到目標(biāo)劑量，用藥方案更加靈活，患者應(yīng)答速度也更快。

經(jīng)過了1000多位病人的臨床驗(yàn)證后，APG-2575相對看似更激進(jìn)的劑量遞增方案并沒有發(fā)生嚴(yán)重的TLS反應(yīng)，恰恰相反APG-2575出現(xiàn)TLS的概率非常低。在療效與維奈克拉旗鼓相當(dāng)?shù)那闆r下，APG-2575在安全性方面有了極大的提升，有望滲透到更廣泛的患者群體中，填補(bǔ)維奈克拉所不能滿足的臨床空白。

此外，APG-2575的價(jià)值并不僅僅在于對維奈克拉的單藥替代，更為重要的是它在與其他藥物聯(lián)用時(shí)，展現(xiàn)出成為血液瘤基石藥物的潛質(zhì)，有望聯(lián)用BTK抑制劑、利妥昔單抗、耐立克等明星藥物，從而搶得更大的血液瘤市場。

APG-2575的多項(xiàng)臨床進(jìn)展入選即將于今年12月正式召開的2024美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)，其中包括 APG-2575單藥或聯(lián)合阿可替尼或利妥昔單抗治療初治、復(fù)發(fā)/難治性或既往接受過維奈克拉（ven-treated）治療的CLL/SLL的新臨床數(shù)據(jù)。

療效數(shù)據(jù)顯示，在87例接受APG-2575聯(lián)合阿可替尼治療的患者中，客觀緩解率（ORR）為96.6%，12個(gè)月和18個(gè)月的PFS率分別為89%和86%。

其中，有14例曾接受過維奈克拉治療：其中9例在既往維奈克拉治療中進(jìn)展，3例在完成維奈克拉治療后復(fù)發(fā)，2例因維奈克拉不耐受而停藥，ORR為85.7%（12/14）。在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%（8/8）；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%（4/6）；

此次研究數(shù)據(jù)表明，APG-2575聯(lián)合阿可替尼對既往接受過維奈克拉治療的患者有效，包括在維奈克拉治療中進(jìn)展的患者。這項(xiàng)隨訪時(shí)間較長的更新分析顯示，在接受APG-2575單藥治療/聯(lián)合治療的初治或R/R CLL/SLL患者中未觀察到藥物相互作用或新的安全性問題。

APG-2575成為首上市的國產(chǎn)BCL-2抑制劑，這將僅是亞盛醫(yī)藥邁出的一小步。隨著與BTK聯(lián)用效果的不斷驗(yàn)證，其必然會(huì)逐漸提升至一線療法，甚至拓展至AML，MDS、MM等更多適應(yīng)癥。伴隨4項(xiàng)全球注冊III期臨床試驗(yàn)快速推進(jìn)，APG-2575的價(jià)值將不僅限于國內(nèi)，優(yōu)臨床數(shù)據(jù)使其具備了角逐全球市場的競爭力。

一直以來，投資者都在探討到底什么才算是真創(chuàng)新，其實(shí)這本就是一個(gè)“偽命題”。確實(shí)，從技術(shù)角度看，新靶點(diǎn)、新技術(shù)、新分子都算作創(chuàng)新，但這些只是創(chuàng)新的表象，成功是需要長時(shí)間積累與迭代的。

例如亞盛醫(yī)藥APG-2575的突破，正是三十年磨一劍的成果。

在開始的研發(fā)中，亞盛醫(yī)藥并不知道Bcl-2靶點(diǎn)是能夠成藥的，而是經(jīng)歷了一系列的篩選與研究，幾乎將Bcl-2家族的所有靶點(diǎn)都做了個(gè)遍，才確定了Bcl-2靶點(diǎn)的大方向。一開始做出來分子活性不好，選擇性不好，口服利用率不好，這些都是家常便飯，每一次嘗試都需要耗費(fèi)大量的時(shí)間，進(jìn)入臨床研究之前亞盛就進(jìn)行了整整十年的基礎(chǔ)研究。

沒有這長達(dá)十年的基礎(chǔ)研究，也就不會(huì)有亞盛如今的碩果。APG-2575正是亞盛研發(fā)積累的集大成者，雖然其僅是2018年進(jìn)入臨床的新分子，但很快獲得了快速的發(fā)展，并一路收獲了如今的成績。如果沒有之前二十多年的積累，沒有亞盛一直以來的堅(jiān)持，APG-2575也是不可能成功的。

真正的創(chuàng)新不應(yīng)脫離實(shí)際，而應(yīng)該從臨床出發(fā)。對于現(xiàn)階段的中國創(chuàng)新藥而言，直接去搞全新的靶點(diǎn)、全新的技術(shù)平臺(tái)，都是難以落地的。真正的創(chuàng)新就是能夠填補(bǔ)臨床未滿足需求的空白，這背后可能需要長達(dá)數(shù)十年的堅(jiān)持。

很多時(shí)候，臨床未滿足需求并不僅是療效方面，還可能是依從性，亦或是安全性。以Bcl-2靶點(diǎn)為例，核心的臨床未滿足需求就在于維奈克拉可怖的副作用，APG-2575完美解決了這個(gè)問題，對于Bcl-2靶點(diǎn)和細(xì)胞凋亡療法來說，都算是一次厚積薄發(fā)式的“飛躍”。