有前途的癌癥靶向治療新策略
文章來源：360國際醫(yī)療網(wǎng)發(fā)布日期：2024-11-14瀏覽次數(shù)：14 本研究中，研究人員進(jìn)行了泛癌差異mRNA豐度分析，發(fā)現(xiàn)KIF1A在NEPC中高表達(dá)。KIF1A敲除受損的神經(jīng)內(nèi)分泌（NE）特征，包括NE標(biāo)記基因表達(dá)、干性和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），而KIF1A過表達(dá)促進(jìn)這些過程。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，靶向KIF1A可抑制NE分化前列腺癌（PCa）細(xì)胞的生長。在機(jī)制上，KIF1A與O-li[x]nked n -乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶（OGT）結(jié)合并調(diào)節(jié)其蛋白表達(dá)和活性。KIF1A過表達(dá)誘導(dǎo)的OGT核積累促進(jìn)了核內(nèi)β-catenin和OCT4的o - glcn?；８匾氖?，我們的數(shù)據(jù)顯示，OGT對于KIF1A誘導(dǎo)的NE分化和侵襲性腫瘤生長至關(guān)重要。OGT抑制劑OSMI-1可以抑制NE分化PCa細(xì)胞的體外增殖和體內(nèi)腫瘤生長。本研究結(jié)果表明，KIF1A通過調(diào)節(jié)ogt介導(dǎo)的o - glcn?；?，促進(jìn)NE向NEPC分化。對于KIF1A表達(dá)升高的PCa患者，靶向o - glcn?；赡軙种芅EPC的進(jìn)展。
背景信息
神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）是一種高度侵襲性的前列腺癌（PCa）類型，通常具有典型的神經(jīng)內(nèi)分泌（NE）標(biāo)記物，如ENO2、SYP和CHGA，但沒有或只有低水平的雄激素受體（AR）和AR調(diào)節(jié)的基因。NEPC腫瘤不依賴于AR信號通路，對內(nèi)分泌治療不敏感。從腺癌分化為NEPC的分子機(jī)制可能揭示NEPC的可靶向的弱點(diǎn)和新的治療策略。
NEPC中存在多種遺傳改變，包括TP53、RB1和PTEN的突變以及N-MYC、AURKA等的擴(kuò)增。TP53和RB1的缺失會增加NE標(biāo)記物、干細(xì)胞重編程因子和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，導(dǎo)致表觀遺傳重編程向干細(xì)胞樣狀態(tài)的方向發(fā)展，促進(jìn)NEPC的形成。研究人員證明，N-MYC驅(qū)動來自人類前列腺上皮細(xì)胞的NEPC，其他人員則指出，N-MYC驅(qū)動NEPC表型和EMT分子程序。同時(shí)，其他驅(qū)動/調(diào)節(jié)NEPC的分子似乎也過度表達(dá)，包括MUC-1、BRN2、SOX2、ONECUT2、EZH2、SRRM4、SPINK1等。MUC1-C通過將MYC和NF-κB p65通路的激活與p53的抑制相結(jié)合，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、干細(xì)胞特性和NE轉(zhuǎn)分化，從而促進(jìn)NEPC進(jìn)展。研究人員將BRN2確定為NEPC的主要驅(qū)動因子，它通過協(xié)同調(diào)節(jié)神經(jīng)祖細(xì)胞特異性靶點(diǎn)，促進(jìn)NE分化。然而，CRPC向更具侵襲性的NEPC的轉(zhuǎn)化機(jī)制尚未得到充分闡明。
KIF1A在體外和體內(nèi)NE細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的PCa細(xì)胞的侵襲性生長中至關(guān)重要
研究人員研究了KIF1A表達(dá)是否影響LNCaP-AI細(xì)胞的侵襲性。KIF1A敲低抑制了CCK-8和EDU檢測的細(xì)胞增殖。KIF1A抑制還導(dǎo)致LNCaP-AI細(xì)胞的遷移、侵襲、克隆形成和球形形成能力降低。與對照組相比，在LNCaP和DU145細(xì)胞中過表達(dá)KIF1A導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和球形形成加速。此外，在裸鼠體內(nèi)建立的LNCaP-AI細(xì)胞異種移植模型中，KIF1A敲低抑制了移植瘤的生長。KIF1A敲低的LNCaP-AI細(xì)胞異種移植模型的平均腫瘤體積為79.15±16.83mm3，而對照組為383.5±51.69mm3（p<0.0001）。KIF1A敲低的LNCaP-AI細(xì)胞異種移植模型的平均腫瘤重量為0.0226±0.0056g，低于對照組的平均腫瘤重量0.4234±0.03369g（p<0.0001）。H&E染色顯示，來自LNCaP-AI細(xì)胞的異種移植腫瘤具有類似于小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的形態(tài)學(xué)特征。同時(shí)，研究人員在LNCaP-AI細(xì)胞異種移植腫瘤中進(jìn)行了KIF1A、AR、Ki67、NCAM1和SYP的免疫組織化學(xué)染色。兩組異種移植物均顯示AR染色的低強(qiáng)度，而NE標(biāo)記物和Ki67指數(shù)在shKIF1A組中降低。總之，這些結(jié)果揭示了KIF1A在NE轉(zhuǎn)化的PCa細(xì)胞中促進(jìn)侵襲性腫瘤進(jìn)展的作用。
OGT對于KIF1A誘導(dǎo)的神經(jīng)元元現(xiàn)象和侵襲性生長至關(guān)重要
為了進(jìn)一步驗(yàn)證OGT在KIF1A介導(dǎo)的NE轉(zhuǎn)分化中的作用，研究人員在KIF1A敲低的LNCaP-AI細(xì)胞中過表達(dá)OGT。KIF1A敲低導(dǎo)致NCAM1、ENO2和SYP表達(dá)降低，而OGT過表達(dá)恢復(fù)了這些NE標(biāo)志物的表達(dá)。OGT過表達(dá)消除了KIF1A敲低的作用，包括上調(diào)E-cadherin表達(dá)和下調(diào)Vimentin和N-cadherin表達(dá)。同樣，KIF1A在LNCaP-AI細(xì)胞中的敲低導(dǎo)致干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)降低和球形形成能力降低，而OGT過表達(dá)恢復(fù)了這些能力。此外，KIF1A敲低導(dǎo)致的細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力降低隨著OGT過表達(dá)而增加。OGT過表達(dá)還恢復(fù)了shKIF1A導(dǎo)致的LNCaP-AI細(xì)胞腫瘤異種移植生長能力的降低。KIF1A敲低導(dǎo)致的Ki67指數(shù)和NE標(biāo)志物表達(dá)降低隨著OGT過表達(dá)而增加。此外，OSMI-1治療抑制了LNCaP-AI細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲以及腫瘤生長。然而，OSMI-1在LNCaP-AI細(xì)胞中的使用并未影響AR信號通路，無論是在AR蛋白表達(dá)還是關(guān)鍵下游分子的轉(zhuǎn)錄方面。這些數(shù)據(jù)表明，OGT對于KIF1A誘導(dǎo)的NE轉(zhuǎn)分化和侵襲性生長至關(guān)重要。綜上所述，我們提出KIF1A通過調(diào)節(jié)OGT和OCT4及β-連環(huán)蛋白的O-GlcNAcylation促進(jìn)前列腺腺癌的NE轉(zhuǎn)分化。
結(jié)論
在這項(xiàng)研究中，研究人員闡明了KIF1A表達(dá)與NE表型之間的正相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果表明，KIF1A通過調(diào)節(jié)由OGT介導(dǎo)的O-GlcNAcylation來促進(jìn)NE分化。此外，靶向O-GlcNAcylation為抑制NEPC的進(jìn)展提供了一種有前途的治療策略。
