PegIFNα促進(jìn)慢乙肝患者HBsAg清除或與肝脂肪變性有關(guān)

代謝綜合征（MetS）是一組以腹型肥胖、血糖異常、血脂異常以及高血壓聚集發(fā)病為特征的臨床綜合征，其組分可能與肝臟脂肪含量的積累有關(guān)，相當(dāng)比例的慢乙肝患者伴有MetS。目前，代謝因素與慢乙肝患者抗病毒治療之間的相互影響仍存在爭議。?；o酶A合成酶長鏈家族成員1（ACSL1）是脂肪組織、肝臟和心臟中豐富的?；o酶A合成酶亞型，具有廣泛的脂肪酸特異性。有研究顯示ACSL1促進(jìn)肝臟甘油三酯的合成和儲(chǔ)存。

近期，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的高志良教授、林炳亮教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一篇研究表明，較高的血脂水平可能有利于慢乙肝患者的HBsAg清除，干擾素α可通過上調(diào)ACSL1增加甘油三酯水平，誘導(dǎo)肝臟脂肪變性，間接促進(jìn)慢乙肝患者的HBsAg清除。

研究方法：

回顧性隊(duì)列研究，納入接受核苷酸藥物（NUC）治療至少一年、HBsAg定量＜1500 IU/mL、獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA < 20 IU/mL的慢乙肝患者，后續(xù)加用或換用聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）治療。收集患者與MetS相關(guān)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和生化學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過HepG2.2.15細(xì)胞系體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證IFNα作用。

高血壓定義為血壓≥130/85 mmHg，或進(jìn)行降壓藥治療。2型糖尿病定義為空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，或根據(jù)指南進(jìn)行糖尿病治療。飲酒史定義為5年以上飲酒史，男性每日飲酒量≥40克，女性每日飲酒量≥20克。

根據(jù)瞬時(shí)彈性成像測定的肝臟衰減參數(shù)（CAP）和肝臟硬度值（LSM）評估肝臟脂肪變性和纖維化。按CAP將患者分為無肝脂肪變性（CAP < 240 dB/m）、輕度肝脂肪變性（240 dB/m ≤ CAP < 265 dB/m）、中度肝脂肪變性（265 dB/m ≤ CAP < 295 dB/m) 和嚴(yán)重肝脂肪變性 (CAP ≥ 295 dB/m)。

患者特征：

共納入758例患者，其中370例患者在48周獲得HBsAg清除。經(jīng)傾向性評分匹配后，治組和未治組分別有206 例患者，兩組患者基線年齡、性別、治療方案和HBsAg水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NUC 類型、治療療程、飲酒史、乙肝家族史無差異，未治組的糖尿病、高血壓患者比例高于治組。

表1 傾向性評分匹配前后治和未治患者的基線特征

研究結(jié)果：

1. 較高的空腹血糖水平可能不利于慢乙肝患者的HBsAg清除

未治組各時(shí)間點(diǎn)FBG均高于治組。PEG IFNα治療對FBG水平波動(dòng)影響不大，治組僅第24周FBG較基線略有升高，其他時(shí)間點(diǎn)無明顯波動(dòng)，未治組48周內(nèi)FBG無明顯波動(dòng)。與FBG結(jié)果一致，未治組各時(shí)間點(diǎn)HbA1c均高于治組。PEG IFNα治療期間，兩組患者HbA1c升高。

2. 較高的血脂和尿酸水平可能有利于慢乙肝患者HBsAg清除

治組總膽固醇（CHOL）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯、尿酸（AU）水平高于未治組。PEG IFNα治療期間，兩組患者CHOL、HDL、LDL、AU水平下降，第48周基本恢復(fù)至基線水平。與上述指標(biāo)不同的是，PEG IFNα治療期間甘油三酯水平升高，第48周基本恢復(fù)至基線水平。見圖2。

3. PEG IFNα治療后CAP值持續(xù)升高，輕中度肝脂肪變性患者比例增加，但不會(huì)增加纖維化進(jìn)展

每半年測定一次患者CAP值與LSM值，并記錄體重指數(shù)（BMI）。未治組基線BMI高于治組），兩組患者PEG IFNα治療第24周和48周BMI降低，停藥1年后BMI升高。兩組患者CAP值和LSM值無差異，PEG IFNα治療期間，兩組患者CAP值明顯升高，停藥1年后仍持續(xù)上升。LSM值在治療期間上升，但停藥后下降至基線水平（兩組患者治療前后肝脂肪變性程度（根據(jù)CAP值分級）無差異，PEG IFNα治療期間兩組輕、中度肝脂肪變性患者比例均增加，根據(jù)超聲評估的肝臟脂肪變性患病率與上述結(jié)果一致。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HBsAg定量與基線UA、CAP水平呈負(fù)相關(guān)，與ALT以及其余代謝指標(biāo)無相關(guān)性。

4.甲狀腺功能不影響PEG IFNα治療慢乙肝患者的HBsAg清除除第24周治組游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）略高于未治組外，兩組甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)在各時(shí)間點(diǎn)均無差異。PEG IFNα治療期間，F(xiàn)T3和促甲狀腺激素（TSH）升高，游離甲狀腺素（FT4）略有下降

（促甲狀腺激素

5. IFNα通過上調(diào)ACSL1促進(jìn)甘油三酯合成細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IFNα下調(diào)細(xì)胞內(nèi)外HBsAg水平，同時(shí)上調(diào)ACSL1表達(dá)，并且上調(diào)細(xì)胞內(nèi)外甘油三酯水平。與正常培養(yǎng)基相比，高脂肪培養(yǎng)條件細(xì)胞內(nèi)外HBsAg水平更低。IFNα可能通過上調(diào)ACSL1表達(dá)，導(dǎo)致甘油三酯水平升高，誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性，高脂環(huán)境進(jìn)一步抑制HBsAg水平。

MetS及其組分和脂肪肝關(guān)系密切，對慢乙肝患者的疾病進(jìn)展以及抗病毒治療的影響尚未闡明。有研究表明伴或不伴脂肪肝的慢乙肝患者通過PEG IFNα治療的HBsAg清除率相似，對于合并輕中度脂肪肝的IHCs人群，經(jīng)PEG IFNα治療后HBsAg清除率超70%。本研究表明較高的血脂水平可能有利于慢乙肝患者通過PEG IFNα治療獲得HBsAg清除，合并糖尿病可能影響PEG IFNα的治療效果。此外，本研究探索了該現(xiàn)象的新機(jī)制：IFNα可能通過上調(diào)ACSL1增加甘油三酯水平，誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性，促進(jìn)HBsAg清除。雖然PEG IFNα治療后患者的CAP升高，但是并不會(huì)增加纖維化的進(jìn)展?，F(xiàn)有研究尚不能充分揭示代謝因素、脂肪肝與慢乙肝相互作用對肝臟疾病進(jìn)展的影響，隨著MetS患病率的不斷攀升，未來還需要更深入的探索。