追蹤神經(jīng)精神疾病的細(xì)胞和遺傳根源

一項(xiàng)針對(duì)近 400 個(gè)人腦的新研究將遺傳變異與基因和細(xì)胞類型聯(lián)系起來(lái)，這可能有助于實(shí)現(xiàn)神經(jīng)精神疾病的精醫(yī)療。

一項(xiàng)新的分析揭示了關(guān)于腦細(xì)胞中基因變異的詳細(xì)信息，這可能為精神分裂癥和阿爾茨海默病等疾病的靶向治療開辟新的途徑。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)于近日在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表[1]，是多機(jī)構(gòu)合作項(xiàng)目 PsychENCODE 的成果。該項(xiàng)目由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）于 2015 年發(fā)起，旨在探索基因組對(duì)神經(jīng)精神疾病的影響。耶魯醫(yī)學(xué)院（Yale School of Medicine）生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)教授、新研究的主要作者 Mark Gerstein 表示，先前的研究已經(jīng)確立了人的基因與其患神經(jīng)精神疾病的可能性之間的緊密聯(lián)系。

“對(duì)于腦部疾病而言，基因與疾病易感性的相關(guān)性遠(yuǎn)高于癌癥或心臟病，” Gerstein 說，“如果你的父母患有精神分裂癥，你患上這種疾病的幾率遠(yuǎn)比你父母患有心臟病而你患上心臟病的幾率要大。這些與大腦相關(guān)的疾病有很大的遺傳性。”

然而，尚不清楚的是這種基因變異如何導(dǎo)致疾病。

“我們想要了解其中的機(jī)制，” Gerstein 說，“這種基因變異在大腦中是如何起作用的？”

為了進(jìn)行這項(xiàng)新研究，研究人員著手更深入地了解大腦中不同細(xì)胞類型之間的基因變異。為此，他們對(duì)來(lái)自 388 人的超過 280 萬(wàn)個(gè)腦細(xì)胞進(jìn)行了多種類型的單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，這些參與者包括健康個(gè)體以及患有精神分裂癥、雙向情感障礙、自閉癥譜系障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和阿爾茨海默病的患者。

該研究納入了388人的數(shù)據(jù)，包括健康人群和一些患有腦部相關(guān)疾病的人群。研究人員分析了28種不同細(xì)胞類型的280多萬(wàn)個(gè)腦細(xì)胞。研究人員利用他們的發(fā)現(xiàn)構(gòu)建了基因調(diào)控和細(xì)胞通信網(wǎng)絡(luò)，并利用這些網(wǎng)絡(luò)建立了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型能夠根據(jù)個(gè)人的遺傳信息預(yù)測(cè)出疾病診斷

研究人員從這些細(xì)胞中鑒定出了 28 種不同的細(xì)胞類型。然后，他們檢查了這些細(xì)胞類型中的基因表達(dá)和調(diào)控情況。

在一項(xiàng)分析中，研究人員能夠將基因表達(dá)與“上游”調(diào)控區(qū)域的變異聯(lián)系起來(lái)，這些調(diào)控區(qū)域是位于相關(guān)基因之前的遺傳密碼片段，可以增加或減少基因的表達(dá)。

“這很有用，因?yàn)槿绻阌幸粋€(gè)感興趣的變異，你現(xiàn)在可以將其與一個(gè)基因聯(lián)系起來(lái)，” Gerstein 說，“這真的很有用，因?yàn)樗梢?/span>幫助你解釋這些變異。它有助于你理解它們?cè)诖竽X中的影響。而且因?yàn)槲覀儾榭戳瞬煌愋偷募?xì)胞，所以我們的數(shù)據(jù)還允許你將該變異與特定細(xì)胞類型的行為聯(lián)系起來(lái)?！?/span>

研究人員還評(píng)估了特定基因（如與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的基因）在不同個(gè)體和細(xì)胞類型中的變異情況，發(fā)現(xiàn)通常細(xì)胞類型間的變異性高于個(gè)體間的變異性。對(duì)于編碼藥物治療靶蛋白的基因來(lái)說，這種模式更為明顯。

“這對(duì)藥物來(lái)說通常是有利的，” Gerstein 說，“這意味著這些藥物正在瞄準(zhǔn)特定的細(xì)胞類型，而不會(huì)影響你的整個(gè)大腦或身體。這也意味著這些藥物更有可能不受基因變異的影響，并對(duì)許多人有效?！?/span>

利用分析生成的數(shù)據(jù)，研究人員能夠繪制出細(xì)胞內(nèi)類型的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞間通信網(wǎng)絡(luò)，然后將這些網(wǎng)絡(luò)插入到機(jī)器學(xué)習(xí)模型中。然后，利用個(gè)體的遺傳信息，該模型可以預(yù)測(cè)他們是否患有腦部疾病。

“因?yàn)檫@些網(wǎng)絡(luò)被硬編碼在模型中，所以當(dāng)模型做出預(yù)測(cè)時(shí)，我們可以看到網(wǎng)絡(luò)的哪些部分對(duì)此做出了貢獻(xiàn)，” Gerstein 說，“所以我們可以確定哪些基因和細(xì)胞類型對(duì)該預(yù)測(cè)很重要。這可以為候選藥物靶點(diǎn)提供建議?！?/span>

例如，模型預(yù)測(cè)具有特定基因變異的個(gè)體可能患有雙相情感障礙，研究人員可以看到這一預(yù)測(cè)是基于三種細(xì)胞類型中的兩個(gè)基因。在另一個(gè)例子中，研究人員在六種細(xì)胞類型中確定了六個(gè)基因，這些基因?qū)穹至寻Y預(yù)測(cè)做出了貢獻(xiàn)。

該模型也適用于相反的方向。研究人員可以引入遺傳擾動(dòng)，觀察其可能如何影響網(wǎng)絡(luò)以及個(gè)體的健康。Gerstein 說，這對(duì)于藥物設(shè)計(jì)或預(yù)測(cè)藥物或藥物組合作為治療方法的療效很有用。

研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)共同有助于促進(jìn)神經(jīng)精神疾病的精醫(yī)療方法。

為了推動(dòng)這項(xiàng)工作的進(jìn)展，該聯(lián)盟已將其研究結(jié)果和模型[2]提供給其他研究人員。

“我們的愿景是，對(duì)特定基因或變異感興趣的研究人員可以使用我們的資源來(lái)更好地了解它在大腦中的作用，或者可能識(shí)別出新的候選藥物靶點(diǎn)以進(jìn)行更深入的研究，” Gerstein 說。